加拿大人免疫缺陷病毒暴露前预防和非职业性暴露后预防指南解读
InterpretationforCanadianguidelineonHIVpre-exposureprophylaxisandnonoccupationalpostexposureprophylaxis
齐唐凯，卢洪洲*
(上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心感染与免疫科，上海)
摘要：人免疫缺陷病毒(HIV)是一种攻击人体免疫系统的病毒，可使感染者丧失免疫功能，易于感染各种疾病，并可发生恶性肿瘤，其病死率较高，严重威胁人类的生命与健康。暴露前预防(PrEP)和非职业性暴露后预防(nPEP)是预防HIV感染的两个重要策略。年底加拿大HIV临床试验网络更新了加拿大HIVPrEP和nPEP指南。本文就该指南主要内容作一简介，以供国内临床工作者参考。
关键词：人免疫缺陷病毒(HIV)；暴露前预防(PrEP)；非职业性暴露后预防(nPEP)；指南解读
以下内容为节选暴露前预防(PrEP)和非职业性暴露后预防(nPEP)是预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染的两个重要策略。PrEP是针对持续存在感染HIV高风险的个体，在潜在的HIV暴露前及之后一段时间内通过应用抗逆转录病毒药物从而降低感染风险。暴露后预防是指在HIV暴露后立即采用28d的抗逆转录病毒药物治疗；其中，性暴露和注射吸毒暴露被定义为非职业性暴露，而工作环境如医疗保健中发生的暴露事件定义为职业性暴露。加拿大HIV临床试验网络于年底更新了加拿大HIVPrEP和nPEP指南(以下简称“版加拿大HIV预防指南”)[1]。版加拿大HIV预防指南根据GRADE系统制定，将推荐强度分为强烈及一般两种；将证据强度分为高、中、低及极低四级[2]。对于上述两种预防措施的适应人群、预防方案及综合管理给出了详细的意见。本文就该指南主要内容作一简介，以供国内临床工作者参考。
1风险评估
HIV感染风险主要取决于暴露源及感染途径，故版加拿大HIV预防指南从上述两方面对暴露个体进行风险评估。
版加拿大HIV预防指南根据既往的研究调查结果将暴露源风险分为高、低及无风险[3-5]。其中，高风险指HIV抗体阳性且存在病毒血症(例如，HIV病毒载量＞40copies/ml)；或HIV感染状态未知，但来自HIV高流行的人群(例如男男性行为、静脉注射毒品)。低风险指HIV抗体阳性，估计HIV病毒载量＜40copies/ml且暴露时患有其他性传播感染。无风险或几乎无风险则指确认HIV阴性；或HIV抗体阳性，病毒载量＜40copies/ml并且暴露时不患有其他性传播感染；或属于一般人群、HIV感染状况未知。
2适应证
2.1nPEP适应证
版加拿大HIV预防指南指出HIV阴性的个体，在通过中/高风险感染途径与高风险暴露源接触后72h内应接受nPEP措施(强烈推荐，证据质量低)；HIV阴性的个体，在通过中/高风险感染途径与低风险暴露源接触后72h内可考虑接受nPEP措施(一般推荐，证据质量低)。对于暴露于低风险感染途径的个体，无论其暴露源风险评估结果如何，均不推荐接受nPEP措施。此外，对于与无风险或几乎无风险暴露源发生接触的个体，无论发生何种途径的暴露，指南均不推荐接受nPEP措施。
2.2PrEP适应证
版加拿大HIV预防指南建议在过去6个月中有过无男安全套肛交的男男性行为者(强烈推荐，证据质量高）及变性人(变性前为男性，强烈推荐，证据质量中等)且具有以下任一情况者(强烈推荐，证据质量中等)接受PrEP措施：①传染性梅毒或肛门直肠的细菌性性传播疾病，尤其是12个月内确诊的；②经常接受nPEP措施(＞1次)；③与高传播风险的HIV阳性者保持持续性关系；④高发危险指数-男男性行为风险评分≥11分者。此外，版加拿大HIV预防指南还建议存在以下人群接受PrEP措施：①异性恋伴侣HIV抗体阳性且传播风险高，存在无套的经阴道性交或肛交，HIV阴性的一方(强烈推荐，证据质量高)；②异性恋伴侣HIV抗体阳性且传播风险低但不可忽视，存在无套的经阴道性交或肛交，HIV阴性的一方(一般推荐，证据质量中等)；③与传播风险虽低但不可忽视的HIV感染者共用针具的吸毒者(一般推荐；证据质量中等)。
3干预方案
3.1nPEP方案
nPEP干预药物一般均需连续使用28d，故对于适应证已明确的对象应给予28d的药物，而非几天的药物，以免其在失访后中断用药。
3.2PrEP方案
版加拿大HIV预防指南提出PrEP方案的首选方案为恩曲他滨/替诺福韦片mg/mg，一日1次(强烈推荐，证据质量高)，这与大部分高质量研究的结果一致[9-12]。该方案的主要不良反应为对肾功能及骨代谢的影响。目前尚未有相关研究数据可证明除恩曲他滨/替诺福韦片外的其他任何药物可用于PrEP。
4综合管理
4.1nPEP综合管理
4.1.1HIV检测
如果已知暴露源是HIV阳性，可在获得被暴露者本人同意后，详细询问抗逆转录病毒治疗史，并检测HIV病毒载量，以帮助确定nPEP的必要性和具体方法。若暴露源的HIV状态不明，可以在获得其本人同意后，进行第四代HIV抗体检测。如果怀疑暴露源患有急性HIV感染，则进行额外的实验室评估，包括7～14d后进行HIVRNA核酸扩增试验，以及重复第四代HIV抗体检测。若暴露源的HIV感染状况不明但流行病风险较高，或HIV阳性、且无法联系或不愿意接受额外的病毒载量测试(或确证病毒是否已测不出)，应该假定为传播HIV感染的高危暴露源。应在暴露后12周(nPEP完成后8周)进行最终随访，使用第四代HIV血清学试剂进行检测。
4.1.2其他实验室检测
接受nPEP措施的个体除HIV检测外，还应评估肝、肾功能、肝其他性传播疾病(包括梅毒，淋病，衣原体)以及肝炎的感染情况，以便进行适当的后续管理。版加拿大HIV预防指南建议仅针对那些基线期即有实验室结果异常，或在治疗期间出现器官功能障碍或药物不良反应相关症状体征的个体，在nPEP期间应对血液常规和生化指标进行持续地监测。
4.1.3依从性支持
从开始实施nPEP时，即应与被暴露者讨论并建立支持坚持用药的干预措施，并在每次随访中进行监测，根据个体的具体情况定制个性化干预措施。具体方法包括个体咨询、相关知识宣教、用药提醒、行为反馈和加强、同伴支持、电话或短信随访以及一些减少药物丢失的相关措施。
4.1.4提前终止nPEP
如果暴露源经过第四代HIV检测其结果显示为阴性，应尽早终止nPEP(临床资料显示暴露源为急性HIV感染且其他实验室检测结果尚未确定的情况除外)。若暴露源为HIV阳性，病毒载量＜40copies/ml的状态不少于6个月，并且没有证据表明暴露时存在并发其他性传播疾病，可提早停止nPEP。此外，若错过nPEP连续72h，应考虑停止nPEP。
4.2PrEP综合管理
4.2.1HIV检测
每次随访开具处方以及停药2个月时均推荐采用第四代HIV抗体检测试剂检测HIV抗原抗体。初筛结果异常者，应当进行急性HIV感染的体征和症状的评估。如果怀疑急性HIV感染，可额外采用HIVRNA扩增试验进行评估，或7～21d后采用第四代HIV抗体检测试剂复检，等待结果期间应当推迟或暂停PrEP。
4.2.2其他实验室检测
在实施PrEP前，须对个体进行尿液分析和肾功能检查，排除潜在的肾脏疾病。肾小球滤过率＞60ml/min方可使用。由于PrEP方案中的药物对骨代谢存在一定影响，故而对低骨量或骨质疏松人群，应在充分讨论风险及益处后开始PrEP。需要注意的是，除非有骨质疏松症的表现，否则不建议常规采用双能X射线吸收法评估骨密度。
4.2.3依从性支持及随访频率
实施PrEP时依从性支持的相关措施与实施nPEP时一致。随访频率建议在用药后30d以后每3个月1次，进行随访临床和实验室评估。此外，需要注意到是每个预备处方应不超过3个月，不可以自动补药。
5特殊人群
5.1疑似急性HIV感染者
若怀疑被暴露者存在急性HIV感染，应额外采用核酸扩增试验检测HIVRNA，或7～21d后重复第四代HIV抗体检测试验。等待结果期间不应停止nPEP。如果随后发现该个体是HIV阳性并已开始使用nPEP，那么应继续抗逆转录病毒治疗方案，并应尽快咨询HIV专家。
5.2接受PrEP者
正在按规范接受PrEP的个体(无论是连续使用还是“按需”使用)，发生暴露后，版加拿大HIV预防指南建议不需要接受nPEP。对于未按规范接受PrEP者，版加拿大HIV预防指南则建议可考虑实施nPEP。
5.3乙肝病毒感染者
需要接受nPEP措施的慢性乙肝病毒感染患者建议实施含有恩曲他滨/替诺福韦片的方案；在完成nPEP后应考虑对肝炎急性发作进行密切的临床和实验室监测。
5.4妊娠及哺乳期女性
妊娠期间需要接受nPEP的个体口服恩曲他滨/替诺福韦片(一日1片)，联合拉替拉韦钾片mg(每次1片，一日2次)或达芦那韦/利托那韦片mg/mg(一日1次)。此外，使用nPEP期间不建议进行母乳喂养。
6与其他指南对比
不同指南在PrEP适应证的表述上略有差异。世界卫生组织建议任何HIV感染风险高于3%的群体均应当接受PrEP[14]。多数指南建议，曾患性传播感染的男男性行为者，可接受PrEP[15-16]。国际艾滋病学会-美国指南推荐，曾接受nPEP的男男性行为者，可接受PrEP。加拿大指南率先使用男男性行为高发病风险指数来精确界定应当接受PrEP的人群。英国和欧洲的指南没有推荐PrEP用于吸毒人群，但英国指南明确建议为上述人群提供减低危害的预防服务。
作者简介：齐唐凯，主治医师，博士，研究方向：获得性免疫缺陷病毒及其机会感染的防治。
通信作者：卢洪洲，主任医师，教授，研究方向：感染性疾病的诊治与发病机制研究。
基金项目：十三五“重大新药创制”国家科技重大专项(ZX)。
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