近十年来，多发性硬化症（MS）的治疗方面有了很大发展，越来越多的疾病修饰疗法（DMTs）被用于改善早期患者的病情，包括口服疗法（特立氟胺、富马酸二甲酯、芬戈莫德、西尼莫德、奥扎莫德和克拉屈滨）和输注疗法（那他珠单抗、阿仑单抗和ocrelizumab）。与传统的注射疗法（干扰素和醋酸格拉替雷）相比，这些新的DMTs疗法对于控制MS的疾病活动和改善预后有更好效果。然而，这些DMTs疗法在II期和III期临床试验中均发现一些不良事件。本文收集目前MS新型DMTs的临床研究数据并进行了汇总分析，期待调整疾病监测和治疗策略，以优化个体化治疗的安全性。
Part1
概述
多发性硬化症（MS）是一种免疫介导的中枢神经系统（CNS）慢性炎性脱髓鞘疾病，在全球超过万人遭受MS的困扰，也是年轻人主要致残原因之一。CNS损伤的主要机制是脱髓鞘，这与继发性轴索丢失和进行性神经退行性变有关。在过去的几年中，治疗药物的研发和MS诊断标准的优化促进了新的疾病修饰疗法（DMTs）的运用。新型DMT药物特立氟胺作为“平台疗法”已开展数年的临床研究，其对于改善疾病预后及控制并发症的效果良好。其他更有效的药物包括：口服免疫调节疗法（富马酸二甲酯）、口服鞘氨醇-1-磷酸受体拮抗剂（芬戈莫德、西尼莫德和奥扎莫德）、静脉注射的选择性黏附分子抑制剂（那他珠单抗）和克拉屈滨、阿仑单抗、ocrelizumab）。与特立氟胺相比，这些DMTs在改善临床症状和影像学表现方面均有明显优势。目前针对MS的DMT治疗方案主要包括两种：逐步升级法和早期使用高效DMT法。逐步升级法是从潜在风险、疗效较低的DMT开始，观察到疾病快速进展时转为使用潜在风险、疗效较高的DMT。此外，注射干扰素和醋酸格拉替雷（GA）无法降低患者远期致残风险，因此，越来越多的医学中心在疾病早期已采用高效DMT作为一线治疗。然而，由于DMT的安全性和监测问题，逐步升级法仍难以被广泛接受，目前大部分情况下特立氟胺仍是首选。较新的DMT，如B细胞疗法，克拉屈滨和阿仑单抗具有持久的免疫抑制和免疫调节作用，为个性化治疗提供了更多选择。传统治疗方法，如干扰素-β1和GA，分别于年和年被用于治疗MS，并根据大量临床观察和长期扩展研究建立了长期的安全性评价和监测策略。干扰素-β1最常见的副作用包括注射部位反应和注射后流感样症状。GA最常见的副作用包括注射部位反应、注射后立即反应和长期脂肪萎缩。GA仿制药先后于、年被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准上市。临床反馈及长期随访数据显示，传统和新型DMTs均安全。复发型缓解型MS（RRMS）治疗药物相继均获FDA和EMA批准上市：6年那他珠单抗获批、年芬戈莫德获批、年特立氟胺获批、年富马酸二甲酯获批、年阿仑单抗获批；年ocrelizumab获批、年克拉屈滨和西尼莫德、年奥扎莫德获批。本文旨在基于III期临床试验、扩展研究、病例报告和上市后报告数据回顾分析新型DMTs的安全性。同时，本文还将讨论不同的监测策略，并根据以患者为中心的方法提出补充方案。Part2
新型DMTs的安全性
2.1DMTs的安全性-来自MS随机对照试验、扩展研究和上市后观察数据监管机构FDA鼓励制药公司进行至少2项充分和控制良好的关键性试验，以证明药物疗效，并在获批用于普通人之前评估其短期安全性。这些随机对照试验（RCT）的结果被认为是新药获批的黄金标准。研究表明，无充分证据支持的药物更容易出现安全性问题，但通常危及生命的不良事件比较罕见。事实上，一些严重的不良事件有时会在上市后观察到，例如，达利珠单抗在上市后存在严重肝毒性和中枢神经系统反应，于年退市。药物在上市后会继续开展扩展研究和队列观察研究，以观察其长期安全性。此外，病例报告和罕见不良事件报道也有助于提高对药物安全性的认知，并定期重新考量监测策略。因此，应定期回顾病例报告信息以更新DMT的安全性数据，并确定发生某些不良事件风险较高的患者亚群。2.2其他条件下使用DMT的安全性问题另一种判断药物潜在长期风险的方法是综合评估其用于不同疾病时的安全性。例如，克拉屈滨在非霍奇金淋巴瘤和毛细胞白血病治疗中安全性良好，但在免疫力低下人群中，可能发生机会性感染。其他非血液学不良事件包括脱发、口唇黏膜炎、肝肾毒性，以及少数患者出现左室射血分数降低。其他比如阿仑单抗，它于1年被FDA批准用于治疗B细胞慢性淋巴细胞白血病（B-CLL）。年，FDA还批准了阿仑单抗用于MS。它常被超适应症用于实体器官移植尤其是肾移植术后抗排异治疗，但有令人信服的证据发现阿仑单抗长期使用可增加病毒相关肿瘤的发生风险，如霍奇金淋巴瘤、EBV相关大B细胞淋巴瘤、卡波西肉瘤、人乳头状瘤病毒（HPV）相关肿瘤和肝癌。其他并发症包括治疗前6周巨细胞病毒（CMV）再活化、肺曲霉病以及肺结核再活化。鉴于阿仑单抗在安全性方面的高风险，EMA建议将阿仑单抗的适应症限制在至少两次DMTs治疗失败后高度活跃的RRMS患者。那他珠单抗在4年获批治疗MS后，被报道可增加进行性多灶性白质脑病（PML）的发生风险，随后退市。其于6年重新上市，但需密切监测PML发生风险。8年，那他珠单抗被用作治疗克罗恩病（CD），是第一种非抗肿瘤坏死因子疗法。2.3具有类似作用机制的药物的安全性问题可基于类似的作用机制来预测新药的安全性。例如，长期使用来氟米特令人安心，但存在一些皮肤并发症发生风险。嵌合单克隆抗体利妥昔单抗具有与ocrelizumab类似的作用机制，在过去的几十年里已广泛用于各种自身免疫性疾病。FDA已批准其用于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、风湿性关节炎和肉芽肿性血管炎，此外也可用于许多神经系统疾病，如自身免疫性脑炎、重症肌无力、视神经脊髓炎谱系疾病，以及其他风湿病和血液疾病，如银屑病关节炎、强直性脊柱炎、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少症、肾小球肾炎、冷球蛋白血症性血管炎、干燥综合征、皮肌炎、系统性红斑狼疮、巨球蛋白血症等。ocrelizumab已被批准用于RRMS和原发性进展型MS（PPMS），而利妥昔单抗在一些国家已多年被广泛用于MS的治疗。利妥昔单抗过去在其他自身免疫性疾病中的使用经验表明它可增加轻中度细菌感染的发生风险。应用于系统性红斑狼疮时，发生了许多机会性感染。在恶性淋巴瘤中，利妥昔单抗治疗相关的重要不良事件是肿瘤溶解综合征（急性肾损伤、高钾血症、低钙血症、高尿酸血症或高磷血症）、严重的皮肤黏膜反应（副肿瘤性天疱疮、史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症）和PML。大量的临床数据显示，患者使用ocrelizumab后PML的发生风险明显增加。Part3
不良事件监测
在患者开始DMT治疗前应进行检查，以确保患者的安全，并严格遵循适应症，将严重不良事件的风险降至最低。在治疗时监测不良事件也是DMT管理的一个主要部分。然而，如上所述，随着时间的推移，会出现预料之外的安全问题，需要根据新的证据定期重新考虑筛查和监测策略。这些情况的出现意味着个性化筛查和监测的必要性。3.1癌症风险评估和监测年，因克拉屈滨具有增加癌症发生的潜在风险，EMA未受理其用于RRMS的上市申请。随后，长期试验数据显示，克拉屈滨与安慰剂相比并未增加致癌风险。乳腺癌在RCT中，接受奥扎莫德和ocrelizumab治疗的患者患乳腺癌的病例比较罕见。奥扎莫德在年才获批上市，目前没有上市后的数据。在接受ocrelizumab治疗的患者中，恶性肿瘤（主要是乳腺癌）在关键性试验中的发生率更高。名接受ocrelizumab治疗的女性中有6名发生乳腺癌，而接受干扰素β或安慰剂治疗的名女性中没有患者发生乳腺癌。统计学数据显示，女性患乳腺癌的人群发病风险约为12%。一些医学专家建议，对于建议使用ocrelizumab治疗的乳腺癌高风险的女性，应考虑选择另一种DMT，而另一些专家则建议在治疗时使用奥珠单抗时，需严格遵守乳腺癌监测方案。黑色素瘤据报道，接受芬戈莫德治疗的MS患者存在较高的黑色素瘤发生风险，而使用那他珠单抗、阿仑单抗和ocrelizumab治疗的患者则较少出现黑色素瘤。许多专家建议进行基线皮肤检查和自我监测。其他人也推荐在治疗时每年进行一次正式的皮肤病学评估。3.2HPV相关宫颈发育不良和癌症美国妇产科医师学会、癌症协会和临床病理学协会发布的女性宫颈癌筛查指南建议：对于21~29岁的女性，每3年进行一次宫颈细胞学检查，对于30~65岁的女性，每3年进行一次宫颈细胞学检查，每5年进行一次高危HPV（hrHPV）检测。然而，目前仍无对于接受DMTs治疗的女性进行宫颈癌筛查的明确建议。每年一次的HPV筛查仅推荐用于接受阿仑单抗治疗的MS患者。越来越多报道称接受芬戈莫德治疗的患者HPV相关宫颈良性病变和癌症发生率升高，而HPV和子宫颈癌筛查通常不作为患者常规检测的一部分。这些观察结果提示了患者接受芬戈莫德治疗前进行HPV疫苗接种的潜在必要性。由于HPV疫苗并不能覆盖所有病毒亚型，筛查HPV相关疾病仍然是主要的预防措施。对于使用芬戈莫德或阿仑单抗治疗的女性患者，临床医生应当注意HPV相关疾病的预防和监测。3.3感染风险评估与监测良性感染主要以呼吸道和泌尿道感染为主的良性感染在所有DMTs治疗患者中均有发现。在使用芬戈莫德和其他S1P抑制剂、克拉屈滨、阿仑单抗、那他珠单抗和ocrelizumab的MS患者中水痘带状疱疹病毒也易被激活导致临床症状，因此，对于这些患者应推荐尽早进行疫苗接种。越来越多的人对评估感染风险因素产生兴趣，使用新型DMTs来适应治疗选择和相应的监测。下面将讨论一些示例。李斯特菌病阿仑单抗相关性李斯特菌病已被大家认知，可危及患者生命。目前，在使用阿仑单抗的MS患者中，唯一推荐的避免李斯特菌感染的预防措施是在治疗期间食用加热的食物。隐球菌性脑膜炎在芬戈莫德上市后的MS患者监测期间，已经发现8例隐球菌性脑膜炎。因此，对于芬戈莫德治疗的不典型软脑膜强化患者，应注意进行酵母培养和隐球菌抗原检测脑脊液分析。IgG水平监测和感染风险最近的数据表明B细胞消耗疗法导致的MS患者低丙种球蛋白血症易诱发患者感染性疾病的发生。尚不清楚低丙种球蛋白血症患者是否存在潜在的基础免疫功能障碍或使用利妥昔单抗是否会导致某些个体获得性继发性免疫缺陷。由于浆细胞的减少理论上是经过多年的持续治疗后发生的，所以目前还不清楚患者何时会发生低丙种球蛋白血症。这一观察结果有可能推广到使用ocrelizumab治疗的MS患者。最近一项针对ocrelizumab治疗MS的队列研究显示，血清IgM和IgG水平降低与感染风险增加有关，特别是既往接受过其他DMTs治疗且年龄较大的患者。此外，在MS和其他神经系统、风湿病和自身免疫性血液疾病中，推荐常规评估免疫球蛋白水平。在治疗过程中检测低丙种球蛋白血症有助于确定需要密切监测、预防性使用抗生素和Ig替代治疗的患者。这一数据强调了预防低丙种球蛋白血症相关并发症的必要性。3.4监测细胞消耗剂的治疗效果和再给药适应识别生物标志物来帮助评估治疗效果可以增强监测建议和优化治疗剂量。理想情况下，使用最小有效剂量方案可以在不影响疗效的情况下将治疗相关不良事件的风险降到最低。B细胞监测B细胞再生和繁殖与MS和其他自身免疫性疾病的复发活动密切相关。根据类风湿关节炎（RA）的临床经验，RA临床复发前4个月往往可检测到B细胞再聚集。因此，监测CD19或CD20+B淋巴细胞计数可作为评估治疗效果的生物标志物，有助于预测疾病复发、优化输注方案。然而，抗CD20治疗的最佳给药频率仍不清楚，考虑到B细胞恢复时间的个体间变化范围，对于利妥昔单抗/ocrelizumab治疗患者应采取个性化的监测方案。T细胞监测在阿仑单抗治疗期间，在第一次输注后淋巴细胞绝对计数（ALC）迅速下降。B细胞在3~8个月内恢复到治疗前水平，CD8+T细胞在30个月内恢复，而CD4+T细胞则需要2~3年才能恢复正常，这种淋巴细胞重组过程是阿仑单抗治疗的主要机制。针对ALC、T细胞和/或T细胞亚型使用细胞消耗疗法的最佳给药频率以及如何处理严重的不可逆淋巴细胞减少症仍不完全清楚。对于接受克拉屈滨治疗的患者，目前的监测策略建议是在治疗开始前、第3个月和每个疗程后第7个月给药。推荐ALC低于cell/ul的患者应尽早接受阿昔洛韦治疗预防病毒性疱疹发生，并密切监测临床感染；如果ALC低于cell/ul，建议持续使用阿昔洛韦预防病毒性疱疹2年或直到CD4+T细胞计数至少为cell/ul。Part4
结语
在当前MSDMT治疗时代，为每位患者选择出最合适的治疗方法仍存在争议。由于各类试验性研究与真实世界情况差别较大，临床医生和研究者不能完全依靠RCT结果来决定哪种DMT对每个患者最有利。在临床实践中，医生倾向于在疾病早期采用逐步升级法，也是目前最优的方案。更多的临床试验正在进行中或即将开展，这将为DMT治疗的长期安全性及监测方案的调整提供更多证据。未来的治疗方案将综合临床试验的结果和扩展研究观察数据，并辅以高精度的生物标志物检测，从而为患者制定一套个体化的治疗方案，以达到疗效最大化，同时风险最小化。参考文献ManickamN,RadhakrishnanRK,VergilAndrewsJF,etal.Cellcyclere-entryofneuronsandreactiveneuroblastosisinHuntingtonsdisease:Possibilitiesforneural-glialtransitioninthebrain.LifeSci.Dec15;:.
责任编辑：Mary/Marie排版编辑：Mary
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