帕金森病是一种以运动障碍和中脑黑质中多巴胺能神经元细胞丢失为特征的大脑疾病。目前，引起多巴胺能神经元丢失的机制尚不清楚，肠道内的免疫功能障碍和炎症可能起到一定作用。
7月7日，来自蒙特利尔大学的MichelDesjardins研究团队在Nature上发表了他们的最新研究成果：在缺乏PINK蛋白的小鼠模型中，肠道感染可引发免疫反应，导致运动障碍及多巴胺能神经元丢失的帕金森病病样[]。
图片来源：Nature
PINK和Parkin（由Prkn编码）是两种负责调节细胞中产生能量的线粒体功能的蛋白。有研究认为，PINK可磷酸化激活Parkin和泛素分子，使应激后损伤的线粒体发生泛素化修饰，经线粒体自噬途径完成降解清除。
已知大约0%的帕金森病例是由于编码PINK和Parkin等蛋白质的基因突变所致，具有这些突变的患者会在更早的年龄发展为帕金森病。
但奇怪的是，Pink和Prkn敲除的小鼠模型却几乎没有帕金森病样运动障碍发生[2]。
这一现象或许可以通过MichelDesjardins团队之前的研究结果来解释。年，他们曾在Cell上揭示，在Pink和Prkn敲除的情况下，脂多糖可诱导经线粒体完成的抗原呈递过程，这提示细菌的炎症性过程可能参与帕金森病的病理过程[3]。
由此，研究人员猜测Pink/Prkn敲除的小鼠通常饲养于无菌环境，难以接触到感染源，这可能是未见其有帕金森病样发生的主要原因。
于是，他们给小鼠喂了大量细菌，发现Pink基因敲除（pink-/-）的小鼠中，被称为树突状细胞的抗原提呈细胞暴露于各种革兰氏阴性细菌（通常感染肠道）时，会诱导这些细胞中的线粒体抗原呈递（mitochondrialantigenpresentation，MitAP），这一过程也导致了线粒体基质蛋白2-氧戊二酸脱氢酶（2-oxoglutaratedehydrogenase，OGDH）特异性CD8+T细胞群的建立。
但暴露于革兰氏阳性细菌（细胞壁中缺乏脂多糖）中则不会发生这种情况。
当暴露于一种革兰氏阴性细菌时，来自缺乏PINK蛋白（pink-/-）小鼠的树突状细胞显示MitAP。图片来源：Nature
接下来，在评估T细胞是否能进入大脑的实验中，研究人员发现抗线粒体OGDH特异性CD8+T细胞仅在pink-/-小鼠大脑中观察到，这意味着可能会发生对多巴胺能系统的自身免疫性攻击。
为此，他们开发了一种细胞毒性实验来测试多巴胺能神经元中的MitAP诱导是否会使其对T细胞攻击敏感。在实验第5天，他们观察到约40%的来自pink-/-小鼠的酪氨酸羟化酶(tyrosinehydroxylase,TH)多巴胺能神经元被杀死，而非多巴胺能神经元没有显著减少。
图片来源：Nature
文章第一作者DianaMatheoud等人表示，来自感染了革兰氏阴性菌的pink-/-小鼠脾脏的免疫细胞，在与线粒体抗原一起培养时，产生了线粒体抗原特异性的细胞毒性T细胞。多巴胺神经元可以上调MHCI类分子的表面表达，因此更容易受到细胞毒性T细胞的攻击。
线粒体抗原特异性细胞毒性T细胞可能通过自身免疫攻击耗尽pink-/-小鼠混合神经元中产生多巴胺的神经元。图片来源：Nature
理清机制后，研究人员还对小鼠进行了行为学监测。
他们发现，在喂食革兰氏阴性菌后，小鼠的感染不严重，无论是野生型还是pink-/-小鼠，20天左右就完全康复，且两种小鼠的免疫反应差不多。但4个月后，pink-/-小鼠出现类似于帕金森病的运动缺陷，表现为总体运动时间和距离减少、垂直方向运动减少。
感染4个月后，与野生型小鼠（左侧视频）相比，pink-/-小鼠（右侧视频）出现了明显的运动障碍，表现为有限的后腿活动、缓慢的全身运动和难以抬头。视频来源：Nature
爬杆试验是帕金森病啮齿类动物模型常用的行为学实验，感染后的pink-/-小鼠在爬杆试验中表现较差，但通过外源补充左旋多巴（一种治疗帕金森的药物）后能得到恢复。
感染后的pink-/-小鼠，T型转弯能力下降（直立放置在杆上时翻转80°）（左侧视频）。用左旋多巴治疗这些小鼠恢复了其T型转弯能力（右侧视频）。视频来源：Nature
至此，MichelDesjardins团队将肠道感染模型引入到帕金森病动物模型的研究中，解释了既往pink-/-小鼠因缺少炎症性干预未能呈现帕金森病症的原因。
尽管该研究存在一些局限性，如没有分析小鼠是否表现出与帕金森病相关的非运动性症状（肠壁通透性增加等），但MichelDesjardins团队的研究提供了令人信服的理由来重新审视PINK和Parkin在帕金森病中的作用。
神经退行性疾病是遗传、神经病理、感染免疫乃至更多因素共同参与的病理过程。虽然之前的研究已经强调了肠道细菌、炎症和神经退行性疾病之间的新联系，但这三者之间复杂的分子机制仍然不太清楚。
DianaMatheoud及其同事们发现了一种将PINK与肠道炎症及神经退行性疾病联系起来的机制：在PINK蛋白缺失的情况下，肠道感染会触发线粒体抗原的呈递，并能产生导致多巴胺能神经元功能障碍的自身免疫反应。
这一发现扩展了该研究团队之前的工作，证明了帕金森病与自身免疫之间的关系，为帕金森病的治疗开辟了新途径。
小结
领域：帕金森病
杂志：Nature
亮点：
）来自蒙特利尔大学等机构的研究人员证明，在缺乏PINK蛋白的小鼠中，对肠道感染产生的自身免疫反应损害了多巴胺能神经元的功能并导致短暂的运动障碍；
2）该研究解释了既往pink-/-小鼠因缺少炎症性干预而未能呈现帕金森病症状的原因，支持了PINK是免疫系统抑制剂的观点，证明了帕金森病与自身免疫之间的关系，为帕金森病的治疗带来了全新的方向和可能性。
相关论文：
[]Matheoud,D.,etal.IntestinalinfectiontriggersParkinson’sdisease-likesymptomsinpink-/-mice.Nature().
[2]Oliveras-SalvaM.,etal.Loss-of-functionrodentmodelsforparkinandPINK.JournalofParkinsonsDisease(20).
[3]Matheoud,D.,etal.Parkinson’sdisease-relatedproteinsPINKandParkinrepressmitochondrialantigenpresentation.Cell().
参考资料：
#CangutinfectiontriggerParkinsonsdisease?
2#InfectiontriggerssymptomssimilartothoseofParkinson’sdiseaseinmicelackingPINKprotein新靶点
NKG2A
GARP
CD22
个靶点
LIF
CDK2
WWP
VCAM
CA9-9
新疗法
双特异性抗体
PROTACs技术
第四代EGFR抑制剂
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