决定新型冠状病毒肺炎疾病表现和严重程度的免疫因素
翻译：医院
审校：李平华中医院
摘要
新型冠状病毒肺炎（COVID-19），由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）感染引起，对大多数既往健康人群而言，多数患者表现为轻至中度病情，但在某些情况下可能导致危及生命的疾病或表现为持续的衰弱症状。年龄是决定疾病严重程度的最重要因素，65岁以上的患者需要重症监护的风险最大，而且男性比女性更易出现重症。与其他呼吸道病毒感染相比较，幼儿似乎较少受到严重的影响。现在很清楚，COVID-19不仅表现为轻度到重度急性感染，也可能表现为长期症状。与急性重症COVID-19不同，这种“longCOVID”更易出现在女性患者。此外，SARS-CoV-2感染后的另一种结局为感染后高炎症性疾病。在这里，讨论了目前我们对决定COVID-19疾病表现和严重程度的免疫学因素的理解,并将其与已知的年轻人和老年人之间、男女之间的免疫系统差异以及其他相关因素联系起来。
关键词：新型冠状病毒（SARS-CoV-2），新型冠状病毒肺炎（COVID-19），免疫因素，疾病表现，严重程度
前言
严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）通过飞沫传播，在某种程度上，也通过气溶胶感染人类。病毒潜伏期2至14天,成年患者典型症状为发烧、咳嗽、头痛、肌肉痛，有时出现肠道症状。越来越多的研究指出，很大一部分为无症状感染者，并且有多达一半传播事件是由症状前和无症状感染者引起。我们讨论SARS-CoV-2感染已知的的免疫反应,从这个角度来看,在最常受感染的群体中,如何通过群体间已知的免疫学差异来解释不同的疾病表现和疾病严重程度。
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疾病病程
轻症及重症急性COVID-19
显然，SARS-CoV-2感染的结果差异很大，大多数年轻人为轻症。性别也是一个重要因素;在重症患者中，男性的比例过高,这可能由于不同性别的免疫反应差异。肥胖、高血压病、慢性阻塞性肺疾病和心血管疾病等合并症均与重症的COVID-19相关。据报道，COVID-19重症患者诊断时病毒拷贝数高于轻症。吸烟是另一个危险因素：香烟诱导血管紧张素转换酶2（ACE2）表达，减弱整体肺功能；ACE2能让SARS-CoV-2进入细胞，可能影响病毒入侵。
尽管随着年龄的增长，罹患严重疾病的风险增加，但一小部分年轻和中年患者呈现重症新型COVID-19，其特征在于低氧饱和度和肺中大量炎症反应。此类病例需要紧急处理和重症监护，一些研究已试图揭示这种高炎症性疾病表现的调控介质。
LongCOVID
除了急性COVID-19患者的严重程度不同之外，现在很明显的是，在首次感染SARS-CoV-2后，还可能出现其他一些结果。经过长时间的重症监护、机械通气、全身麻醉和严重疾病的治疗，需要较长时间的康复期。然而，现在也很清楚，某些具有较轻初始症状的COVID-19患者可能会在最初感染后的几个月中出现多种症状，导致衰弱。目前缺乏确切的定义，但症状持续时间大于2个月的通常被认为是longCOVID。该病情涉及一系列症状，如持续性疲劳、肌痛、表现为体位性心动过速综合征的自主神经失调、体温调节异常、肠功能紊乱和皮肤表现。这种“COVID-19后综合症”与基孔肯雅热和埃博拉病毒暴发后的感染后综合症相似，某些症状与肌性脑脊髓炎重叠，这种疾病通常由感染和免疫激活引发，表现为自主神经系统失调、免疫参数紊乱。需要更多的研究来了解所有这些感染后病状的发病机理，而longCOVID提供了一个难得的机会，可以在有限的时间范围内对被同一病毒感染的大量个体进行此类研究。
与COVID-19相关的多系统炎症综合症
在SARS-CoV-2感染后2-6周内，可能会发生罕见且严重的感染后疾病—与COVID-19相关的多系统炎症综合症(MIS)，儿童MIS（MIS-C）首先报道，最近年轻人MIS（MIS-A）更多见，但MIS-C年龄高于典型川崎病，更常出现肠道受累、心肌衰竭和休克。临床表现与中毒性休克综合征或败血性休克也有明显重叠。儿科医生协作网络正在对MIS-C亚群分类，制定最佳治疗方案。大多数MIS-C患者接受强力免疫调节方案和抗凝治疗，免疫调节方案包括大剂量类固醇、静脉内免疫球蛋白和抗细胞因子疗法，以对抗在高炎症性疾病期间的微血管病变和补体激活、凝血级联反应。MIS-C的发病机制尚不清楚，但MIS-C发病于SARS-CoV-2感染后2-6周，提示了适应性免疫反应和特异性自身抗体在其中的相关作用。
病毒识别和先天免疫反应
病毒入侵
SARS-CoV-2通过附着在主要病毒进入受体ACE2上感染细胞。这种受体在口腔黏膜、肝脏、肾脏、肠道和心脏上皮细胞的单细胞信使RNA测序数据中有表达，在肺泡上皮细胞的蛋白水平上也有表达，尽管蛋白表达的组织分布有一定程度的差异，几篇报道表明，ACE2在肠上皮中大量表达，导致通过粪便排出病毒，而免疫系统细胞似乎未表达ACE2。
先天免疫反应
像相关的SARS冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）一样，SARS-CoV-2是一种单链RNA病毒。进入靶细胞后，病毒会被模式识别受体（例如Toll样受体3、7、8和9）和病毒感染传感器（视黄酸诱导基因1（RIG-1）和黑色素瘤分化相关蛋白5（MDA5））识别），病毒识别诱导了I型干扰素应答程序和干扰素刺激的基因（图1a）。TLR3反应触发NLR家族吡啶结构域的转录，该结构域包含3(NLRP3)基因，与对病毒感染的其他细胞反应一起，例如活性氧化物的形成，细胞质储存的钙离子流，蛋白质聚集以及危险相关模式的释放，有助于NLRP3炎性体和其他可能的炎性体复合物的激活。NLRP3炎性小体诱导半胱氨酸蛋白酶-1依赖性裂解和关键促炎细胞因子白介素1β（IL-1β）和IL-18的释放，并触发gasderminD介导的细胞焦亡。NLRP3激活的程度与COVID-19的严重程度相关（图1b）。细胞焦亡，乳酸脱氢酶（LDH）释放。已观察到在COVID-19患者的血液中LDH水平升高，并且该酶的水平与疾病的严重程度相关。总之，这些数据表明，炎性小体激活是COVID-19的重要特征（图1b）。该途径还可以触发凝血级联反应，例如通过细胞外泌体释放gasderminD，重症COVID-19患者中很常见凝血障碍和严重的血栓形成。在MIS-C患者中也观察到了类似的凝血级联激活和LDH水平升高，但在longCOVID患者中则未观察到，这表明潜在的发病机制存在差异。
SARS-CoV和MERS-CoV病毒的特征在于它们具有抑制和延迟感染细胞诱导I型干扰素的能力，这有助于与此类感染相关的免疫病理学改变。同样，SARS-CoV-2能够抑制感染细胞中的I型干扰素反应，从而导致延迟或整体抑制的I型干扰素反应。这使得病毒能够复制并诱导更多的组织损伤，并在免疫系统努力限制病毒复制并处理垂死细胞和死亡细胞时引发更加旺盛的免疫反应。随着炎性细胞流入肺部并产生大量促炎性细胞因子，免疫病理继续进展，进一步加剧了这种情况。这种免疫反应失衡，部分是由受损的早期I型干扰素反应引起的，是最有可能决定整体急性COVID-19严重程度的因素。人类遗传学研究的最新结果进一步强调了这一点(
