贺建新殷菊刘秀云赵顺英徐保平胡英惠申昆玲江载芳
作者单位：首都医科医院呼吸科，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心
临床儿科杂志年6月第30卷第6期
.摘要慢性肉芽肿病是少见的遗传性吞噬细胞氧化呼吸爆发异常，导致儿童早期反复致命的细菌和真菌感染，并在受累部位出现炎性肉芽肿。侵袭性曲霉菌病是免疫受损病人少见的但致命的机会菌感染，是慢性肉芽肿病患者最主要的致死原因之一。目的观察明确基因诊断的慢性肉芽肿病儿童所患侵袭性曲霉菌病特点，包括起病时间，症状特点，体征，组织病理，影像表现，治疗方案和效果，转归等。结果从.7-.10，在36例明确基因诊断的慢性肉芽肿病患儿中，3例经肺组织或脓液，1例经关节腔积液真菌培养，明确诊断为侵袭性曲霉菌病，均为烟曲霉菌生长。3例为侵袭性肺曲霉菌病：起病年龄17天－3月，有发热咳嗽等不典型症状，无感染中毒貌，肺内体征可有呼吸音减低，肺内出现影像异常时间10－13天，入院前病程为17－40天。肺CT表现为结节，不规则，球形或类圆形高密度灶，未见晕轮征，新月征及空洞。肺活检组织病理均示肉芽肿性化脓性炎症，未见血管侵蚀，肺泡出血和凝固坏死。2例口服伊曲康唑后分别治愈和控制中，1例受累肺叶切除后治愈，1例曾静点卡泊芬净，后死亡。结论
对于婴儿早期或新生儿期起病，呼吸道症状及体征不典型，但影像学异常明显，肺CT表现为结节或团块影，肺组织病理表现为化脓性肉芽肿性炎症，常规细胞和体液免疫功能正常，不存在血液恶性病或移植病史，无持续中性粒细胞缺乏，应想到慢性肉芽肿病患儿出现侵袭性曲霉菌病可能。应积极行病理切片的真菌染色和/或无菌部位的真菌培养。早期诊断和及时治疗会明显改善预后。
[关键词]侵袭性曲霉菌病；慢性肉芽肿病；临床；影像；病理；儿童
慢性肉芽肿病是由于吞噬细胞NADPH氧化酶复合物的遗传异常，导致过氧阴离子的产生和细胞内蛋白酶的活化障碍，使受累儿童出现早期反复致命的细菌和真菌感染。侵袭性曲霉菌病和其它少见真菌病是慢性肉芽肿病的主要致死原因之一，提示NADPH氧化酶系统在机会性真菌免疫中起重要作用。本文报道4例明确基因诊断的慢性肉芽肿病儿童所患侵袭性曲霉菌病的临床特点，为更好地服务此类患儿提供帮助。
1材料与方法
1.1一般资料
侵袭性曲霉菌病的明确诊断标准为组织病理证据或无菌部位培养出分隔的菌丝。可能诊断标准为BAL，痰或血清阳性，并结合临床特征和宿主因素。.7－.10，明确基因诊断的36例慢性肉芽肿病患儿中，4例明确诊断为侵袭性曲霉菌病。诊断年龄33天－6岁11月。均为男性。3例为X连锁隐性遗传，1例为常染色体隐性NCF1基因deltaGT突变。2例经肺活检组织，1例经切除肺叶脓液，1例经关节腔积液真菌培养，均证实为烟曲霉菌生长。
1.2方法
采集病史，总结起病时间，症状特点，体征，组织病理，影像表现，治疗方案和效果，转归等。
2结果
2.1一般情况和临床特点
2.2病原来源和组织，影像特点
2.3治疗反应及转归等
3讨论
曲霉菌是腐生物，通常生长于腐烂的植物上，能够利用广泛的有机物，适应广泛的环境条件。菌丝体与空气接触后形成叫分生孢子柄的特殊结构，后者又产生大量的分生孢子（无性孢子），通过空气迅速传播，并被吸入人体内。曲霉菌的分生孢子被人体吸入后，由于直径小，可进入呼吸系统深部。曲霉菌的分生孢子由于含水量少，和含有两个疏水蛋白的保护外层和黑色素层，能耐受粗糙的环境。很多种类的分生孢子被人体大量吸入，但侵袭感染主要由烟曲霉菌引起，一小部分由土曲酶，黄曲霉和其他曲霉菌引起。烟曲霉菌被称为血管趋向性真菌，不需要最常见的粘附和侵入机制来破坏上皮和内皮屏障。相反，它依赖丰富的细胞壁结构和极化的菌丝生长的巨大驱动力量。烟曲霉菌具有很好的趋梯度性，在感染过程中，可引导菌丝向运载氧气和二氧化碳的血管生长，而且依赖氧的惰性代谢来适应低氧环境。
烟曲霉菌是目前最重要的空气来源的真菌病原，根据宿主的免疫状态不同产生不同形式的疾病（如侵袭性和非侵袭性肺部感染或过敏性支气管肺曲霉菌病）。侵袭性曲霉菌病是免疫受损病人少见的但致命的机会菌感染。大部分病例是由于血液恶性病，骨髓和实体器官移植受者化疗出现中性粒细胞缺乏者，和原发性免疫缺陷综合征（慢性肉芽肿病和重症联合免疫缺陷病）的儿童。慢性肉芽肿病是少见的遗传性吞噬细胞氧化呼吸爆发异常，导致儿童早期反复致命的细菌和真菌感染，并在受累部位出现炎性肉芽肿。慢性肉芽肿病患者敏感的机会性丝状真菌谱很广阔，但曲霉菌感染最常见。烟曲霉菌和构巢曲霉菌是最常见的曲霉菌。烟曲霉菌是慢性肉芽肿病患者最常见的五种病原之一，将近一半的病人死亡由其引起。发热，咳嗽，呼吸困难是侵袭性肺曲霉菌病的常见表现，但非特异性。慢性肉芽肿病患者通常无感染的典型症状和体征。甚至在有危及生命的感染时，可无症状或仅有轻微的非特异的症状。可无发热和白细胞升高，血沉增快可能是唯一的实验室异常。在NIH的一项患有曲霉菌病的慢性肉芽肿病患者的调查中，三分之一患者的在诊断时无症状，有发热的患者不到20％，很多病人都是在常规的胸片或胸CT筛查时发现肺内浸润影，提示肺曲霉菌病。一半以上患者白细胞≤/μl，45％患者血沉≤40mm/h。
本组3例肺曲霉菌病患儿起病均较早，1例新生儿期起病，2例3月龄起病，均为首次发病。1例曲霉菌关节炎患儿既往有反复肺炎病史。均无血液恶性病或骨髓/实体器官移植等宿主因素。2例以发热为首发症状，1例以咳嗽为首发症状。热型不规则，非持续高热，咳嗽不剧烈，痰不多。非持续高热可能与慢性肉芽肿病的免疫状态有关。非剧烈咳嗽及痰不多可能与烟曲霉菌在此类患儿中较少侵犯大中气道粘膜有关。体征方面患儿均无感染中毒貌，2例患儿出现呼吸音减低，考虑肉芽肿病变可外在压迫大中气道；2例患儿肺内无罗音，1例患儿肺内有渐变的痰喘鸣，意义不能判断，不除外混合感染的可能。炎症指标方面均有白细胞升高，中性为主，CRP升高，ESR增快，指标有波动，指标间可有不一致，是反映疾病的自然过程，还是反映混合感染，需结合临床周密分析。从最初症状到肺部影像异常时间为10－13天，提示为亚急性起病。根据入院前病程，提示为隐匿的进展过程。一方面可能与烟曲霉菌生长缓慢有关，另一方面可能与宿主因素有关。
侵袭性曲霉菌病的高死亡率可能大部分是由于诊断延迟。早期诊断和启动适当的治疗对成功治愈至关重要。通常检查方法开始于非侵入性方法，若必要再行侵入性检查。常规曲霉菌血培养由于即便在播散的病人假阴性亦较高使应用受到限制。儿童和成人半乳甘露聚糖（GM）的敏感性不同，儿童易出现假阳性结果，特异性较成人低。痰培养阳性率不足10%。支气管肺泡灌洗液（BAL）中经常能检测到曲霉菌，BAL中GM较血清敏感。GM不是慢性肉芽肿病患者侵袭性曲霉菌病的敏感指标，可能反映缺少血管侵蚀的原因。本文3例患者检测了血清GM，均为阴性。
肺活检是侵袭性曲霉菌病诊断的金标准。真菌与其他微生物相比，形态，结构均较为复杂，形形色色，多种多样，多不能利用细菌学检查方法，而是依靠它的形态，结构进行检查，鉴定和分类，因此真菌形态学具有重要意义。分隔的分枝的菌丝可被六胺银和过碘酸锡夫氏染色。由于宿主因素不同，肺组织学表现明显不同。由中性粒细胞缺乏引起者，组织学表现为血管侵蚀和肺泡出血。由NADPH氧化酶缺陷引起者，组织学表现为化脓性肉芽肿性炎症，不伴有菌丝的血管侵蚀或凝固坏死。提示机体对抗菌丝的血管侵蚀是NADPH氧化酶非依赖性的。可见在证实为曲霉菌感染的前提下，病理的特异表现可反映宿主因素不同。3例患儿肺活检组织病理均示肉芽肿性化脓性炎症，未见血管侵蚀，肺泡出血和凝固坏死报告。急性腐殖质肺炎可表现为嗜酸粒细胞性肺炎。需注意开胸肺活检在感染的早期也可能产生假阴性结果。
虽然肺CT是非特异性的，仍然作为侵袭性肺曲霉菌病早期诊断的影像学基石，可显示胸片不能发现的小结节及晕轮征和新月征。侵袭性曲霉菌病最早的影像征象是小结节，但需要与其它真菌（接合菌）和具有血管侵蚀性的细菌（铜绿假单胞菌）进行鉴别。晕轮征和新月征是侵袭性曲霉菌病的特征表现。晕轮征是指环绕结节的模糊区域或毛玻璃片影，病理上代表菌丝血管侵蚀导致的肺泡出血，结合正确的临床背景，较新月征更有特异性。新月征表现为结节片影内新月型的透光区。与化疗诱导的中性粒细胞缺乏病人不同，菌丝的血管侵蚀不是慢性肉芽肿病的特征。晕轮征，空洞样损伤和肺梗死不是慢性肉芽肿病的典型特征。本组3例患儿肺CT表现为结节，不规则，球形或类圆形高密度灶，未见晕轮征，新月征及空洞。宿主反应的差异可能是影像不同表现的原因。胸片表现是可变的，而且可同时有多种表现，包括段实变，多叶实变，肺门浸润，多发小结节，大的外周结节样团块和胸腔积液。多发的小结节可能提示真菌病。较大的以胸膜为基底的结节样团块也应引起怀疑[10]。胸片的敏感性和特异性均不及肺CT，根据肺CT的早期表现及早开展适当的抗曲霉菌治疗，可明显增强治疗反应。
侵袭性肺曲霉菌病有特征性的时相过程，而且并不一定与治疗效果或最终的结局相关。不考虑抗真菌治疗，最开始有损伤数目和大小的增加，接着出现大小的平台期，和逐渐减少。有空洞者较无空洞者影像完全吸收时间长2.5倍，但存活几率高，空洞出现可能提示病人最终恢复。若已启动抗真菌治疗，接下来的扫面显示损伤数目和大小增加，可能反映疾病的典型过程而不是治疗失败，不应仅仅基于影像表现终止或改变抗真菌治疗。本组患儿来院时病程已非早期，影像的动态变化不明显。胸廓骨髓炎与基础疾病慢性肉芽肿病相关，1/3病人肺实质曲霉菌感染侵蚀临近组织。本组患儿未见报道，可能与病例数少有关，是否与起病年龄有关，需进一步观察。中枢神经系统是播散性曲霉菌病最常见的受累部位。例1伴有脑脓肿，腹部超声示脾内有低密度灶，提示脾脏受累，因脑脊液有异常，考虑为脑脓肿伴发而非脑膜直接受累。例4关节炎症累及周围肌肉，相邻骨骼有骨密度减低，是否有骨髓炎不能确定。
美国感染病协会（IDSA）建议伏立康唑为治疗侵袭性曲霉菌病的一线药物。需慎重分析药物血清水平，因为不清楚何种血清水平与临床疗效相关。儿童的药代动力学不同于成人，可能需要更高的暴露量。伊曲康唑很难达到治疗药物浓度，建议不经常使用。氟康唑不抗曲霉菌活性，不是治疗侵袭性曲霉菌病的指征用药。曲霉菌生长缓慢，较白色念珠菌难根除。IDSA建议的最短治疗周期是6-12周，有时可能1年以上或更长。GM从血清消失不能作为停止治疗的唯一决定因素，也要依赖临床和影像吸收。本文2例患儿口服伊曲康唑治疗，1例治愈，1例有效控制中。1例静点卡泊芬净，后死亡。1例手术切除病变组织后治愈。
综上所述，对于婴儿早期或新生儿期亚急性起病，呼吸道症状及体征不典型，病程迁延，但影像学异常明显，肺CT表现为结节或团块影，肺组织病理表现为化脓性肉芽肿性炎症，常规细胞和体液免疫功能正常，不存在血液恶性病或移植病史，无持续中性粒细胞缺乏，应想到慢性肉芽肿病患儿出现侵袭性曲霉菌病可能。及早，敏感，足疗程的抗真菌治疗会明显改善预后。
本期编辑整理焦伟伟秦强
北京治疗白癜风医院哪里好北京哪间医院治白癜风好
