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你值得了解的肿瘤与免疫治疗

因为魏则西事件,免疫治疗推上了舆论的风口浪尖;因为ASCO大会,免疫治疗接住了抗癌新希望的大旗。但人尽皆知的「免疫治疗」到底是什么?它会成为人类抗癌的终极武器吗?

什么是免疫治疗

免疫治疗(Immunotherapy)又叫生物治疗(Biologictherapy),是一种通过提高自身免疫力去抵抗癌症的治疗方法。利用身体自己产生的,或实验室合成的化学物质来提高或者修复人体免疫系统功能,使其更强大、更灵敏,去打击癌细胞。

免疫治疗通常通过以下方式发挥作用:

停止或减缓癌细胞的生长

阻止癌细胞在体内扩散

帮助免疫系统摧毁癌细胞

在近几年,免疫治疗成为了某些癌症重要的治疗方法。有些癌症单用免疫治疗就能有很好的效果,有些癌症需要跟其他治疗(比如化学治疗、放射治疗等)联合使用才能达到较好的效果。而科学家们也在不断研究和探索更加新的免疫治疗类型。

免疫系统是如何工作的

你身体的免疫系统(Immunesystem)包括了免疫器官(骨髓、脾脏、淋巴结、扁桃体、小肠集合淋巴结、阑尾、胸腺等)、免疫细胞(淋巴细胞、单核吞噬细胞、中性粒细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、肥大细胞、血小板等)和其他免疫活性物质(抗体、溶菌酶、补体、免疫球蛋白、干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等),共同作用来保护你免受感染和其他疾病的侵袭。免疫细胞和免疫活性物质在体内到处游走以保护身体免受细菌感染。他们也会保护机体免受癌细胞侵害。

免疫系统会记录体内所有化学物质的轨迹,任何没有被免疫系统记录过的新物质进入体内,“哨兵”就会拉响警报,提醒免疫系统去攻击它。比如,某些细菌带着在体内没有的某种蛋白质进入,免疫系统会识别出这些“外来物”并攻击它们,通过免疫应答反应破坏所有包含这些“外来物”的细菌或者癌细胞。

免疫系统的弱点

虽然免疫系统有着严格的监控体系,癌症发生的原因是癌细胞改变后躲过了这套监控体系,使免疫系统无法识别出癌细胞。

免疫系统靠自己来攻击癌细胞的能力是有限的。有时候,免疫系统无法识别出癌细胞是因为这些癌细胞跟正常细胞没什么两样。有时候,免疫系统识别出了癌细胞,但是免疫反应不够强大到足以摧毁癌细胞。也有时候,癌细胞自身会释放特殊的物质来牵制免疫系统。所以有许多人,即使拥有健康的免疫系统,但仍然得了癌症。

为了克服这些免疫系统的弱点,研究人员寻找到了能帮助免疫系统识别出癌细胞并且能增强其反应去摧毁癌细胞的方法。

免疫治疗的类型

免疫治疗包括了不同途径作用的治疗手段。有些通过很普通的方式促进人体免疫系统更强大,有些帮助训练免疫特异性物质去抗击癌细胞。

免疫治疗的类型主要有以下五大类:

单克隆抗体(Monoclonalantibodies)

非特异性免疫治疗(Non-specificimmunotherapies)

溶瘤病毒疗法(Oncolyticvirustherapy)

T细胞改造治疗(T-celltherapy)

癌症疫苗(Cancervaccines)

以下分类详细述之。

-单克隆抗体-

当身体免疫系统发现有害物质进入体内,它会产生出抗体(Antibody),抗体是一种由浆细胞分泌的,被免疫系统用来鉴别与中和外来物质的蛋白质。(注:浆细胞,又称效应B细胞,是被抗原激活的B淋巴细胞,具有合成、贮存抗体的功能,一般在各种淋巴结停留。)

单克隆抗体是一种在实验室技术合成的特殊类型的蛋白物质,它由单一B淋巴细胞克隆产生,高度均一、仅针对某一特定抗原(Antigen)表位。(注:抗原表位指抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团。)他们可以被用在许多地方,抗肿瘤方面,被研制成靶向治疗药物去阻止癌细胞内的特定的异常蛋白。比如,年就被FDA批准用于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病治疗的基因泰克公司(GenentechInc.)的美罗华(利妥昔单抗,Rituximab,商品名RituxanMabThera),年通过了CFDA批准在中国上市。

单克隆抗体也被用于免疫治疗。有些单克隆抗体可以依附于癌细胞的特异性蛋白,被标记的癌细胞就可以被身体的免疫系统识别并摧毁。其他类型的抗体通过释放免疫系统的“刹车”装置,使其可以摧毁癌细胞。(注:一般来说,当病毒或细菌侵入人体后,免疫系统会加速运转,与入侵者战斗以将它们驱逐出去。当入侵者被消灭后,身体会启动“刹车”装置,停止免疫反应。)

研究者已经发现并确认PD-1/PD-L1、CTLA-4通道对提高免疫系统限制癌细胞生长的能力有至关重要的作用。这些通道被称为“免疫检查点(Immunecheckpoint)”。很多癌症利用这些通道逃避身体免疫系统的监视。研究者用被称为“免疫检查点抑制剂(Immunecheckpointinhibitors)”的特异性抗体关闭这些通道,使身体的免疫系统能够对这些癌症产生反应。一旦免疫系统能够识别出癌症,它们就可以阻止或者减缓癌细胞的生长。

举几个FDA批准上市的免疫检查点抑制剂:

Ipilimumab(商品名Yervoy)

百时美施贵宝公司(Bristolmyerssquibb)

适应症:晚期黑色素瘤

Nivolumab(商品名Opdivo)

百时美施贵宝公司(Bristolmyerssquibb)

适应症:晚期黑色素瘤

Pembrolizumab(商品名Keytruda)

默沙东贵公司(MSD)

适应症:晚期(转移性)非小细胞肺癌

单克隆抗体治疗副反应根据药物的不同而不同。用于靶向治疗的单克隆抗体与用于免疫治疗的单克隆抗体的副反应也不一样。免疫检查点抑制剂的副反应可能包括过敏反应。

-非特异性免疫治疗-

跟单克隆抗体一样,非特异性免疫治疗也是帮助免疫系统摧毁癌细胞。大多数非特异性免疫治疗会跟其他抗肿瘤治疗(如化疗、放疗)一起使用,或者在其他抗肿瘤治疗之后使用。但也有一些非特异性免疫治疗会被作为主要的治疗手段。

非特异性免疫治疗通常分为两类:

干扰素(Interferons)

干扰素帮助免疫系统抗击癌症,可能通过阻止癌细胞的生长。一种在实验室合成的干扰素被称为重组人干扰素α(有三个亚型:Roferon-A[2a],IntronA[2b],Alferon[2a]),是癌症治疗中最常用的干扰素类型。干扰素治疗的副反应主要包括感冒样症状、感染风险升高、皮疹、掉发等。

白介素(Interleukins)

白介素能帮助免疫系统产生破坏癌细胞的细胞。一种在实验室合成的白介素叫做白介素-2(IL-2,或aldesleukin,商品名roleukin),被用于治疗肾癌和皮肤癌,还包括黑色素瘤。常见的副反应包括体重增加,血压降低,都可以通过药物进行治疗。也有一些患者会经历感冒样症状。

-溶瘤病毒疗法-

溶瘤病毒疗法是一种新型的免疫疗法,利用经过基因改造的病毒来杀死癌细胞。首先,医生将一种基因重组病毒注射入肿瘤内部。病毒进入癌细胞后开始复制自己。最终导致癌细胞爆裂死亡。细胞死亡后,释放出抗原,触发患者的免疫系统去瞄准体内所有的拥有相同抗原的癌细胞。别担心,这类基因重组病毒不会进入健康细胞。

年10月,美国FDA批准了第一个溶瘤病毒疗法以治疗黑色素瘤。被用于治疗的病毒叫做Talimogenelaherparepvec(T-VEC,商品名Imlygic),这类病毒是被基因改造的单纯疱疹病毒,可以引起疱疹。医生将Imlygic直接注射到体内残留的、外科手术无法切除的黑色素瘤组织内部。患者接受这一系列的注射直到镜下没有黑色素瘤残留。

溶瘤病毒治疗的副反应包括:

乏力

发烧

寒战

恶心

感冒样症状

注射点疼痛

研究人员正在进行其他类型溶瘤病毒用于不同类型肿瘤治疗的临床研究,以及联合其他抗肿瘤治疗的研究。

-T细胞改造治疗-

在这类免疫治疗中,T细胞来自于患者血液。T细胞提取后在实验室被改造成携带一种特异性蛋白,叫做受体(Receptor)。这类受体能够帮助T细胞识别出癌细胞。改造后的T细胞在体外被大量复制增生,再被输回患者体内。然后它们在人体内搜索出癌细胞并破坏它。这就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy,CAR-T)。

最早接受CAR-T治疗的一批人中,有30位白血病病人,他们经历了各种可能的治疗方法,包括化疗、靶向治疗,其中15位甚至进行了骨髓移植,但是不幸的是都失败了。通常情况下,他们的生存时间不可能超过半年,死马当活马医,他们成了第一个吃CAR-T这个螃蟹的人。结果这批吃螃蟹的人震惊了世界:27位病人的癌细胞治疗后完全消失!20位病人在半年以后复查,仍然没有发现任何癌细胞!这大概就是叫做“奇迹”。

但如果现在就定论CAR-T可以彻底治愈癌症,还为时过早。更何况CAR-T有个副反应具有较大临床风险——细胞因子释放综合征(CytokineReleaseSyndrome,CRS)。表现为高烧、寒战、低血压、缺氧,以及出现与血清中某些细胞因子水平显著升高有关的神经系统症状,严重者可发生死亡。(注:细胞因子是由免疫细胞和某些非免疫细胞,如内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等,经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质。)

年4月,美国斯隆-凯特琳癌症中心主导的一项关于利用重组T细胞治疗非霍奇金氏淋巴瘤的早期研究因出现患者死亡事件而被迫暂停,其主要原因是进行CAR-T细胞治疗过程中,细胞因子释放综合征所致。所以严密监视患者是CAR-T治疗中非常关键的一步。医学界正在继续改良这个技术,相信会有更多好消息。

研究人员仍在研究其他方法改造T细胞以治疗癌症。当前,这些治疗方法都还只在临床研究阶段。

KillerT-LymhotcyteattackingaCancerCell

-癌症疫苗-

疫苗(Vaccine)是另外一种帮助机体抗击疾病的治疗手段。疫苗使免疫系统暴露于抗原,促使免疫系统识别和破坏蛋白质等相关物质。目前有两类癌症疫苗:预防和治疗。

年7月18日,葛兰素史克公司(GSK)宣布,希瑞适(人乳头状瘤病毒疫苗[16型和18型])获得中国食品药品监督管理总局(CFDA)的上市许可,成为国内首个获批的预防宫颈癌的HPV疫苗。而此疫苗早在10年前就通过FDA批准在美国上市。“过期疫苗打还是不打?”引起热议。

Nationwidevaccinationcampaignagainstcervicalcancer.

本文主要介绍了肿瘤「免疫治疗」的概念、工作原理、分类,以及人体免疫系统的弱点,并对每个治疗类别分别做了介绍。之后我会再陆续整理并介绍每一个类型的特点、方法和案例。欢迎持续







































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