8月19日，国际知名学术期刊《自然·免疫》（NatureImmunology,IF=25.6）以长文形式发表了我科刘争教授团队和昆士兰大学余迪教授团队题为“Selenium-GPX4axisprotectsfollicularhelperTcellsfromferroptosis”的研究。第一作者为我科姚银博士，共同第一作者为昆士兰大学陈之岸博士和山东省分析测试中心张浩博士。刘争教授和余迪教授为共同通讯作者。该研究发现铁死亡是滤泡辅助性T（TFH）细胞的主要死亡方式，铁死亡主要拮抗蛋白谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）在T细胞中的缺失会导致TFH细胞丧失和抗体反应极度低下。相反，日常饮食补硒可上调硒蛋白GPX4，保护TFH细胞免于铁死亡，增强抗体免疫应答。研究背景TFH细胞是CD4+T细胞的一个独特亚群，其主要作用是辅助B细胞建立生发中心反应，产生高亲和力抗体。疫苗接种是目前预防病毒感染和发病最有效的策略之一，其核心是诱导TFH细胞介导的体液免疫应答和免疫记忆。但是，目前临床上仍缺乏增强TFH功能的有效方法，究其原因是维持TFH细胞稳态的机制不明。例如，TFH细胞的死亡是如何被调控的？铁死亡（Ferroptosis）是近年发现的一种新的细胞程序性死亡方式，其特征是铁依赖性脂质过氧化物过量累积。然而，铁死亡如何调节特定的CD4+T细胞亚群尚不清楚。主要发现首先，研究人员借助透射电镜和流式细胞术观察到小鼠和人TFH细胞均表现出铁死亡的特点，包括皱缩和损伤的线粒体（图1）和高水平脂质活性氧累积。基因敲除和抑制GPX4活性是引发铁死亡最经典的方法。研究人员通过构建T细胞特异性缺乏GPX4小鼠，发现GPX4的缺失导致被免疫小鼠TFH细胞数量和比例显著下降，同时伴有生发中心B（BGC）细胞和高亲和力抗体的丢失（图2）。机制上，研究者发现TFH-BGC细胞相互作用显著上调TFH细胞脂质活性氧水平及其对铁死亡的敏感性。图1.透射电镜下看到TFH细胞内皱缩和损伤的线粒体（图片来自Yaoetal.NatImmunol;s---0）图2.免疫荧光显示T细胞特异性缺乏GPX4（T-KO）小鼠体内BGC细胞（红色）缺失（图片来自Yaoetal.NatImmunol;s---0）研究者进一步探索调控TFH细胞铁死亡的干预方式，发现铁死亡抑制剂显著保护被免疫小鼠体内TFH细胞，从而上调BGC细胞的数量，提高高亲和力抗体的产生，说明干预TFH细胞铁死亡对抗体反应具有重要意义。硒是人体必需微量元素之一，在调控机体免疫平衡等方面有重要作用。利用GPX4是硒蛋白的特性，以及硒元素在其发挥酶活性中的关键作用，研究人员通过饮食和饮水补硒揭示补硒显著上调小鼠体内GPX4蛋白水平以及TFH和BGC细胞功能，提示补硒可能对保护性抗体反应，例如疫苗免疫有促进作用。基于动物研究，研究人员设计了一项临床补硒试验探索硒对人体体液免疫的影响。健康成年志愿者被随机分成补硒和普通膳食两组。在经过30天的补硒或对照饮食后，所有志愿者接种当季流感疫苗。研究人员发现补硒显著上调免疫细胞GPX4蛋白的表达，同时在疫苗接种后显著上调TFH细胞的活性，从而提高对流感病毒中和抗体的滴度。前期成果刘争教授团队以上呼吸道慢性疾病发病机制和临床治疗策略构建为研究核心和导向，围绕国人慢性鼻-鼻窦炎和变应性鼻炎免疫病理学类型、免疫调控新机制以及治疗进行了深入探索，形成了系统的研究体系和方向。刘争教授和余迪教授的前期合作，对TFH/TFR细胞在呼吸道变应性疾病中的作用进行了一系列创新性研究，发现II型TFH和TFR细胞双向调控变应性鼻炎患者的IgE产生，提出II型TFH/TFR细胞失衡是变应性鼻炎发生的重要免疫机制；发现变应原特异性免疫治疗可逆转II型TFH/TFR细胞失衡，改善变应性鼻炎患者的症状，提出II型TFH/TFR细胞是监测特异性免疫治疗疗效的生物学标志物（于和年连续在JournalofAllergyandClinicalImmunology，和连续在Allergy上发表）。研究意义这项最新的合作研究成果，扩展了对于TFH细胞稳态调控，特别是死亡方式的认知，为日常饮食科学补硒，提高人体抗体免疫反应，提供了重要依据；同时对于优化和开发靶向呼吸道疾病的治疗策略有重要的科学意义和临床价值，为疫苗开发和疫苗有效接种提供了新的科学依据和切实可行的干预措施。文章免费下载链接：
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