本文原载于《中华传染病杂志》年第9期
艾滋病和慢性丙型肝炎(chronichepatitisC,CHC)是全球性公共卫生问题，由于HCV和HIV传播途径相同，艾滋病合并丙型肝炎的发病率较高[1]。研究表明，HIV/HCV合并感染已经成为艾滋病患者发病和死亡的首要原因之一[2]。以聚乙二醇干扰素(peg-IFN)联合利巴韦林(RBV)治疗CHC的效果尚不令人满意，且患者耐受性差，尤其是对基因1型HCV感染者效果更差[3]。因此，研发更有效的药物很有必要。年，第一代直接作用抗病毒药物(direct-actingantivirals，DAA)Telaprevir和Boceprevir的问世，使CHC患者治疗后的持续病毒学应答率(SVR)明显提高，但存在治疗中断率高、不良反应多等缺点[4,5,6]。第二代、第三代DAA的研发成功，不但显著提高了CHC患者的SVR，而且具有药物经济负担轻、给药次数少、疗程短和不良反应少等优点[7,8,9]。
一、HIV/HCV合并感染的治疗史随着抗反转录病毒治疗(antiretroviraltherapy，ART)的广泛开展，机会性感染所致的艾滋病相关病死率明显下降，而合并HCV感染引起的肝脏疾病越来越突出，HIV/HCV合并感染已经成为艾滋病患者发病和死亡的首要原因之一。HIV改变了HCV感染的自然病程，增加了HCV相关肝病进展的风险。ART可以减慢HIV/HCV合并感染者丙型肝炎的进展，且能够通过降低肝毒性，提高ART的耐受性。
二、新的抗病毒治疗药物1．Sofosbuvir:
是一种非结构蛋白5B(NS5B)核苷类聚合酶抑制剂，可以与peg-IFN、RBV联合使用，推荐用于治疗基因1～6型HCV感染者，包括等待肝移植的肝细胞癌患者。在PHOTON-1研究中，Sofosbuvir治疗例HIV/HCV感染者，治疗24周，基因1型HCV感染者的SVR达到76%，基因2、3型感染者的SVR分别为88%和67%[10]。在PHOTON-2研究中，Sofosbuvir联合RBV治疗基因1～4型HCV与HIV合并感染者，基因2型HCV患者疗程12周，其他基因型患者疗程24周，结果例基因1型患者的SVR为84%，19例基因2型患者的SVR为90%，57例基因3型患者的SVR为91%，31例基因4型患者的SVR为84%；6例基因2型经治患者的SVR为83%，49例基因3型经治患者的SVR为86%[11]。
2．Ledipasvir:
是一种口服NS5A抑制剂。Ledipasvir/Sofosbuvir组成复方口服制剂，是第一个被批准不需要联合peg-IFN和RBV的治疗方案，适用于基因1型HCV感染者。该方案避免了peg-IFN和RBV的不良反应，提高了患者的依从性和耐受性。来自美国传染病研究院的一项研究显示，Ledipasvir/Sofosbuvir治疗接受ART的HIV/HCV感染者4周，SVR达到%[12]。Naggie等[13]报道，治疗例HIV/HCV感染者，包括之前治疗无应答者以及肝硬化患者；基因1型占98%，经治患者占55%，非优势IL-28B基因型占75%；所有感染者正在接受包含替诺褔韦/恩曲他滨(Tenofovir/Emtricitabine)的ART，结果总SVR为96%，同单纯HCV感染者的疗效相似。
3．Daclatasvir:
是一种强效NS5A抑制剂，用于治疗所有基因型的HCV感染者。Daclatasvir/Sofosbuvir组成复方口服制剂，对无干扰素治疗伴有晚期肝脏疾病、基因3型、既往经蛋白酶抑制剂治疗失败、肝移植后的HIV/HCV感染者，治愈率可达%；对基因1型HCV感染的初治患者，治愈率达到99%；对Telaprevir或Boceprevir治疗失败的基因1型患者治愈率达%，对基因2、3型患者的治愈率分别为96%和89%。Nelson等[14]报道了Daclatasvir/Sofosbuvir治疗基因3型患者，初治患者和经治患者12周SVR分别为90%和86%。Wyles等[15]对例HIV/HCV感染者采用Daclatasvir/Sofosbuvir治疗，其中初治患者例，经治无应答患者52例，基因1～4型患者分别占83%、9%、6%和2%，所有患者正在接受ART。治疗12周后，初治和经治患者的SVR分别为96%和98%，肝硬化和非肝硬化患者的SVR分别为91%和99%。该方案安全性及耐受性良好，无死亡患者以及因为严重不良事件导致的停药。
4．Simeprevir:
是一种NS3/NS4A蛋白酶抑制剂，与第一代蛋白酶抑制剂Telaprevir和Boceprevir属于同一类药物，被批准用于治疗基因1型HCV感染者。Sofosbuvir/Simeprevir联合或者不联合RBV治疗基因1型患者，治愈率可达82%[16]。Dieterich等[17]对例基因1型HCV与HIV合并感染者采用Simeprevir联合peg-IFN/RBV治疗，结果显示治疗12周后，初治患者、前期治疗无应答者、治疗复发者和前期治疗部分应答者的SVR分别为79.2%、57.1%、86.7%和70.0%。
5．Dasabuvi,Paritaprevir/r,Ombitas-viris(3D):
3D复合制剂由NS5A抑制剂、NS3/4A蛋白酶抑制剂/利托那韦和非核苷NS5B聚合酶抑制剂组成，可以单独使用，也可以组成3D＋RBV方案。适用于基因1型HCV感染，包括代偿性肝硬化、HCV/HIV合并感染、肝功能正常和轻度纤维化的肝移植者。疗程12周，对于基因1a型和肝硬化患者疗程延长到24周，不推荐用于Child-pughB级和C级的肝硬化患者。该方案除了对上述患者有较高的SVR外，对前期peg-IFN/RBV治疗失败的患者仍能获得较高的SVR。Chayama等[18]对基因1b型和基因2型HCV感染者经peg-IFN/RBV治疗失败者采用3D＋RBV方案，基因1b型患者治疗12周或者24周，基因2型患者治疗12周。治疗24周后，基因1型患者SVR达88.9%～.0%；基因2型患者的SVR达72.2%。一项随机、开放研究评估了3D＋RBV方案的疗效和安全性，63例患者纳入研究，包括初治和经peg-IFN/RBV治疗失败患者，疗程12周或24周。12周的SVR分别为94%和91%，2例复发或者出现病毒学突破[19]。常见不良反应包括乏力、失眠、恶心、头痛，无严重的不良事件发生。
三、HIV/HCV合并感染者的治疗时机HIV/HCV合并感染者更易发展为HCV相关性肝纤维化、肝硬化、终末期肝病，甚至肝细胞癌，而ART可以通过免疫重建和降低HIV相关性免疫激活以减慢肝病的进展。对CD4＋T淋巴细胞/μL的患者，可先治疗HCV感染，再行ART，因清除HCV有利于提高ART的应答率，以及患者对药物的依从性，避免药物之间的相互作用。对于CD4＋T淋巴细胞/μL的患者，特别是CD4＋T淋巴细胞/μL的患者，则应先行ART。
对HIV/HCV合并感染者同时行ART和抗HCV治疗，或者在ART的基础上进行抗HCV治疗时，要注意有可能加重患者的服药负担，增加药物之间的相互作用和肝毒性。因此，需要对患者进行评估，在抗HCV治疗之前，明确是否需要进行ART方案的调整。对于HIV得到抑制并需进行药物调整的患者，在调整ART之后的4～8周内需要进行HIVRNA检测，以确定新的方案是否有效。抗HCV治疗完成以后，再次启动前期使用的ART药物。
四、HIV/HCV合并感染的抗HCV治疗1．未能获得DAA药物的治疗方案：
主要针对HIV/HCV合并感染者，CD4＋T淋巴细胞/μL或者/μL且艾滋病病情稳定的患者。对于未能获得DAA药物的国家，抗HCV治疗以peg-IFN联合RBV作为标准方案[20]。
2．DAA治疗推荐方案：
基因1型HCV感染者，无干扰素禁忌证者，Sofosbuvir联合peg-IFN/RBV12周；替代方案为Simeprevir12周联合peg-IFN/RBV24周；有干扰素禁忌证者加或不加RBV，Sofosbuvir/Ledipasvir、Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir＋Dasabuvir、Sofosbuvir＋Daclatasvir和Sofosbuvir＋Simeprevir，疗程12周；替代方案为Sofosbuvir联合RBV，疗程24周。基因2型HCV感染者，Sofosbuvir＋RBV疗程12周；Sofosbuvir＋Daclatasvir加或不加RBV疗程12周；替代方案peg-IFN/RBV＋Sofosbuvir疗程12周。基因3型HCV感染者，Sofosbuvir＋Daclatasvir加或不加RBV疗程12周；Sofosbuvir＋RBV疗程24周；替代方案为Sofosbuvir联合peg-IFN/RBV疗程12周。基因4型HCV感染者，无干扰素禁忌证者，Sofosbuvir＋peg-IFN/RBV疗程12周，替代方案为Simeprevir12周＋peg-IFN/RBV24～48周；有干扰素禁忌证者，Sofosbuvir/Ledipasvir、Sofosbuvir＋Simeprevir、Paritaprevir/Ritonavir/Ombitasvir，均加或不加RBV疗程12周。基因5、6型HCV感染者，Sofosbuvir/Ledipasvir、Sofosbuvir＋Daclatasvir，均加或不加RBV疗程12周；替代方案为peg-IFN/RBV48周。
五、药物之间的相互作用治疗HIV/HCV合并感染者，要考虑ART和抗HCV药物之间的相互作用和叠加的不良反应，也要注意DAA与ART药物之间的相互作用。Simeprevir与某些同一途径代谢ART药物存在明显的相互作用，可与雷特格韦(raltegravir,RAL)、利匹韦林(rilpivirine，RPV)和替诺褔韦(TDF)同时应用，但不建议与依非韦伦(efavirenz，EFV)、达芦那韦(darunavir，DRV)等同时应用[21]。Sofosbuvir是P糖蛋白酶底物，不被细胞色素P酶系统所代谢，因此能同大多数ART药物联合使用，其诱导剂如替哌那韦(Tipranavir，TIV)可以降低Sofosbuvir的血浆浓度，两者不能同时应用；此外，Sofosbuvir与DRV/利托那韦(ritonavir，RTV)、EFV、RPV、RAL、TDF和恩曲他滨之间无明显的相互作用[22]。Ledipasvir与Sofobuvir相似，与ART之间的相互作用小，与RAL、ART、阿巴卡韦、拉米夫定和恩曲他滨之间无明显的相互作用[23]；但与安扎那韦(atazanavir，ATV)/RTV联合使用时会导致血清胆红素升高，而Sofosbuvir/Ledipasvir与ATV/RTV联合TDF/恩曲他滨同时使用又会导致Sofosbuvir血清水平轻度下降，这种改变对治疗影响不大，不需要进行剂量调整[24]；Ledipasvir与TDF同时服用，会增加TDF的药物浓度，存在潜在的肾损害，因此在治疗前和治疗过程中需要定期检测肾功能，当患者肌酐清除率60mL/min时应停止使用[25]。3D制剂可以同ART药物联合使用，目前还没有发现3D制剂与RAL、多鲁特格韦(dolutegravir，DTG)、恩夫韦肽(enfuvirtide，T-20)、TDF、恩曲他滨、拉米夫定和ATV等药物之间存在明显的相互作用，但与蛋白酶抑制剂RTV同时使用时，建议调整RTV的剂量。
六、小结DAA药物的应用使HIV/HCV合并感染者的SVR明显提高，而且疗程短，不良反应少，但高昂的费用限制了该类药物的广泛使用，同时DAA与ART之间的相互作用以及耐药等问题的存在，还需要进一步研究观察与探讨。
参考文献（略）
（收稿日期：-05-25）
（本文编辑：李欣）
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