人乳头瘤病毒（HPV）可以导致宫颈癌、阴道癌、外阴癌、肛门癌、阴茎癌和头颈癌等多种癌症，HPV疫苗接种作为一级预防可以降低HPV相关癌症的发生。美国的CASTLE博士在EpidemiolInfect杂志上发文，对HPV免疫接种进行了全方位阐述，强调了HPV接种的重要性以及未来HPV接种的发展之路。HPV感染和宫颈癌的关系30余年前首次在宫颈癌组织中发现了HPV，自此证实大约15种高危基因型HPV（hrHPV）持续感染宫颈可导致宫颈癌、癌前损害以及3级宫颈上皮内瘤变（CIN3）、原位腺癌（AIS）。HPV与宫颈癌的发生可用一个简单的四步模式描述：HPV感染、HPV持续存在、出现癌前损害、发生侵袭性癌症。性活跃人群中HPV感染很常见，但导致癌症并不常见，大多数HPV感染呈良性经过，2年内清除或控制。有证据显示一些HPV感染可潜伏或检测不到，潜伏机制可能与免疫控制有关。此外，老年女性新的HPV感染或是潜伏HPV复发致癌风险不确定，因其激素水平很低或缺乏，而激素有促进癌症作用。
55%~60%的宫颈癌与HPV16有关，HPV相关癌症占全球所有癌症的5%、3%~3.5%与HPV16感染有关。10%~15%的宫颈癌与HPV18与有关，30%宫颈癌由其她10余种hrHPV有关，鲜见边界性hrHPV或低危HPV导致宫颈癌。
HPV导致宫颈癌的生物学特征具有连续性，不应简单的区分为致癌HPV和非致癌HPV。HPV促发宫颈癌主要与HPV感染暴露的时间和数量有关，与感染是否持续存在有关，此外也与预防措施有关。HPV持续感染就可能意味着癌前损害，然而癌前损害和微侵袭性癌间的转化并不明确，多长时间持续HPV感染就可称作癌前损害也不确定。
宫颈癌产生的重要一步是存在明显可测量的hrHPV感染，尤其是超过1或2年者强烈提示可能出现宫颈癌的癌前损害，如CIN3或AIS。如果小的癌前损害未检测到，可能会逐渐增大并累积遗传学改变，这将增加侵袭潜能。中年女性（中位年龄38岁）未经治疗的癌前损害，大约经过15年的累积变化，其后30年内成为侵袭性癌的风险为30%。从HPV感染到癌症发生的过程最少要5~10年，平均20~25年。最近有统计学模型分析评估认为从CIN2/3进展到侵袭性宫颈癌的时间为23.5年，这个结果可能受CIN2影响较大，因为CIN2是较为有争议的癌前损害诊断，可能是区分CIN1和CIN3时发生的错误诊断导致上述较长时间间隔。HPV疫苗的诞生hrHPV是导致宫颈癌的必要因素，人们对此研发了预防性HPV疫苗。已证实HPV疫苗高度有效，且符合花费-效益比、符合宫颈癌与HPV感染间的关系，还可对极少HPV暴露的青少年进行预防。HPV病毒外壳直径50~55nm，为20面对称体，每个病毒颗粒包括个主要衣壳蛋白L1拷贝和72个次要衣壳蛋白L2拷贝；重组L1基因表达的蛋白，无论有无L2蛋白，合适条件下都会自我组装成病毒样颗粒（VLP），因而HPVL1VLP构成了现有预防性HPV疫苗。年美国FDA批准第一个商业化预防性HPV疫苗-Gardasil（四价）,主要预防HPV16、HPV18、HPV6和HPV11感染，上述基因型的HPV可导致高达90%的尖锐湿疣。-获批的各种HPV疫苗的比较见下表1.
表1.3种美国FDA批准的HPV疫苗的基本信息
Cervarix（2vHPV）Gardasil（4vHPV）GARDASIL9（9vHPV）生产商GSKMerckMerck靶向HPV类型HPV16,18HPV6,11,16,18HPV6,11,16,18,31,33,45,52,58疫苗构成20mgHPVmgHPV18VLPs
20mgHPVmgHPVmgHPVmgHPV18VLPs
30μgHPVμgHPVμgHPV1μgHPVμgHPVμgHPVμgHPVμgHPVμgHPV58VLPs
接种程序0,1,6月0,2,6月0,2,6月蛋白表达系统杆状病毒酿酒酵母酿酒酵母辅剂mg氢氧化铝50mg单磷酯酰脂质A明尼苏达沙门氏菌R脂多糖的无毒衍生物
mg硫化羟基磷酸非晶体铝mg硫化羟基磷酸非晶体铝FDA批准时间/10/16：9~25岁女性/6/28：9~26岁女性/10/16：9~26岁男性（尖锐湿疣）/10/22：9~26岁男性（肛门癌）
/12/10：9~26岁女性、9~15岁男性
ACIP推荐女性3剂疫苗11或12岁接种，可至26岁
女性11或12岁接种，可至26岁男性11或12岁接种，可至21岁MSM或免疫缺陷男性可至26岁
女性11或12岁接种，可至26岁男性11或12岁接种，可至21岁MSM或免疫缺陷男性可至26岁
上述疫苗皆由合法机构批准和推荐使用，主要源于强有力的临床试验证据。在由FDA许可的临床试验显示在预防HPV感染和感染相关异常及癌前损害方面，4vHPV和2vHPV对无HPV暴露的女性发挥了近乎完美的效力（90%）。
HPV疫苗不能治疗已存在的HPV感染及其相关损害，如果已感染HPV基因型与疫苗基因型一致时仍有作用。已暴露于HPV感染，从HPV疫苗获益者比随年龄（性行为开始的时间）增加而下降，因此推荐的疫苗接种时间早于平均开始性活动的年龄：WHO推荐用于9-13岁的女孩，CDC推荐用于11-12岁的男性和女性。
目前不清楚已感染某种基因型HPV的人群接种与感染HPV同类的疫苗时是否可以阻止HPV传播，例如在性伙伴中行HPV疫苗接种可以检测是否影响HPV感染的传播。
还有证据显示2vHPV对非疫苗靶向HPV基因型也有弱的保护作用，4vHPV疫苗该作用弱于2vHPV。
HPV接种能诱导全身中和性抗体，阻止HPV感染。美国癌症研究所为期4年的CVT巢式研究评估了2vHPV对肛门HPV16/18感染的作用，结果显示接种2vHPV疫苗的女性肛门HPV16/18感染下降85%，与宫颈HPV16/18感染的下降程度相似。
HPV疫苗作用的原理1.HPVVLPs诱发强烈的体液免疫反应，抗体滴度通常是自然感染的10-倍。2.年龄较小时发生的免疫反应可产生更高的抗体滴度，且年龄特异性的抗体滴度也是年龄较小时免疫者更高（例如都是12岁时接种者的抗体滴度高于15岁时接种者）。儿童期接种HPV疫苗的效力多久发挥至今仍不清楚。
3.抗体滴度男性较女性略高。4.2vHPV较4vHPV能诱发更高的针对HPV16和HPV18的抗体滴度，也能诱发更高的抗体滴度针对脱靶HPV基因型。5.多剂接种能提高抗体滴度，但2和3剂接种间的差别小于1和2剂间的接种差别。6.针对HPV18的抗体滴度低于HPV16的抗体滴度，但不清楚是质的差别还是量的差别，还是由于分析方法不同造成的。7.无论是2vHPV还是4vHPV，免疫后抗体滴度经过1-2年的高峰期后进入平台期，保持8-9年的稳定期，持续预防HPV感染。2vHPV疫苗长期的抗体滴度慢于4vHPV疫苗。对HPV起预防作用的抗体滴度阈值仍不清楚，抗体滴度或与预防有关但应在某个范围内才能完整的发挥作用。HPV疫苗与其它疫苗（如甲肝、乙肝、脑膜炎、破伤风、白喉和百日咳）联合应用并不影响HPV的免疫反应，可与其它疫苗同时接种。哪些人应接种以及接种的原因很明显HPV疫苗对青少年女性、成年女性、青少年男性以及可能也包括成年男性的HPV感染和相关疾病有预防保护作用，也就是说对HPV暴露史阴性的人群效力很高。
哪些人应接受疫苗接种
人群有效性随着年龄增加而下降，这里年龄是既往HPV暴露史的标志。女性较男性发生更多HPV相关癌症，所以青少年女性进行HPV接种较成年女性或青少年男性更佳。目前尚无研究对比，但是接种疫苗的先后顺序是青少年女性、青少年男性、成年女性和成年男性。理论上每对性伙伴，其中1人接种就可获得快速有效的人群有效性和花费效益比。女性人群高覆盖情况下，男性进行接种免疫可能会逐渐增加有效性。但是注意如果女性接种覆盖率小于50%，那么对女性的交叉保护作用和男性的群体性保护作用则很小。
9vHPV疫苗可能较第一代疫苗更利于女性，因为其它hrHPV基因型会促发更多的宫颈癌。很好地平衡预防保护作用和花费的方法是所有适合的女性都要接受免疫，同时高危亚组男性如MSM、HIV感染者也要接种。
HPV接种预防保护的持续时间HPV相关癌症多发生在性行为开始后的最初10~15年内，老年女性感染比例持续上升，与持续HPV感染存在或HPV疫苗外的基因型感染有关。
如果在中位性行为开始前的5年时进行HPV接种，保护作用要持续20年左右才能获得最大有效性。现有证据显示实验性单价HPV16疫苗、2vHPV和4vHPV疫苗可诱发持续的免疫反应，而且抗体滴度明显高于自然感染诱发的抗体滴度，预防感染的作用可持续8-9年，当然临床试验不可能无限制的一直随访。
在年龄较大才出现HPV流行的人群中，不清楚HPV感染是偶发，还是潜伏发生或持续感染，HPV疫苗保护作用的持续时间也不明。此外，HPV接种后再次暴露于同一基因型的HPV感染可有免疫反应，但是高危行为者如性伙伴较多，有更多机会暴露于HPV，因而更需要预防保护。HPV疫苗对男性、免疫抑制者的作用疫苗对未曾暴露于HPV者以及AP人群高度有效，对HPV6，11，16，18相关生殖器损害的免疫效力达90%,而ITT人群中免疫效力明显下降，只有66%。MSM男性的AP人群中肛门上皮内瘤变（AIN）预防的免疫效力为78%，而ITT人群为50%。AP人群中预防持续肛门HPV感染的免疫效力为95%，ITT人群为59%。免疫抑制人群发生HPV相关癌症的风险增高。目前尚无试验评估HPV接种的效力。免疫接种前对HIV进行治疗或部分重建免疫系统可能是有益的，一旦接种后维持ART治疗可能有助于持续预防HPV。HPV疫苗的接种次数美国癌症研究所CVT研究的post-hoc分析显示，1剂、2剂和3剂2vHPV对HPV感染的预防有同等的作用，3剂的接种至少提供部分预防HPV感染和相关疾病的作用，完成3剂治疗后可减少80%。但目前有争论的是经过12个月的缓冲期后，不同接种次数对尖锐湿疣风险的降低是同等的，这或许存在偏倚。然而第1剂和第2剂接种的免疫反应差别超过第2剂和第3剂接种的免疫反应差别，也许至少2剂接种才能确保长期有效的预防保护作用，这仍需证实。不同的接种间隔、接种次数可能都会影响抗体滴度以及对生殖系统损害的保护作用。抗体亲和力也可能与时间和接种次数相关。WHO支持使用2剂HPV疫苗以增加依从性、减少HPV接种的花费。在WHO推荐前，几个国家如墨西哥、智利也将第3剂接种延迟至60个月时进行，因为前2剂接种非常关键，第3剂可能并不是必需的，年墨西哥将开始执行2剂接种程序。有效性和接种次数间如何达到平衡仍需进一步探讨。
HPV疫苗的副作用与安全性HPV疫苗有效、符合花费效益比，其安全性在几个国家已充分评估。
CDC统计，美国共有约万剂HPV接种，发生例AEFIs，92%为非严重副反应，多数为昏厥、头晕、恶心、头痛、发热和荨蔴疹。8%为严重AEFIs，头痛、恶心、呕吐、虚弱、头晕和昏厥是常见症状。WHO全球疫苗安全委员会年3月12日声明：GACVS会继续密切鐧芥鐤梾鑳芥不濂藉悧鍖椾含娌荤櫧鐧滈濂藉尰闄?
