▍病例讨论
患者45岁，女性，于26小时前无明显诱因出现右侧肢体无力，右手持物不能，行走费力，就诊于急诊。
查CT示：未见异常。查血常规：WBC12.57*/L，RBC2.40*/L,HGB66g/L，PLT7*/L。遂以“意识障碍”收入急诊病房。
查体：全身皮肤及巩膜无黄染，四肢皮肤可见散在青紫色淤血斑，压之不褪色，无破溃，无出血。双侧瞳孔等大正圆，对光反射灵敏。双侧病理征阳性。
辅助检查：生化:K3.4mmol/L,TBil65μmol/L,DBil9.1μmol/L,Nammol/L,Glu11.9mmol/L,NT-proBNPpg/ml；血涂片回报可见“破碎红细胞”,CT及血涂片如下图所示。
问题一为明确患者的临床诊断，最需完善：
A． ADAMTS13
B． 肾穿刺活检
C． 24小时尿蛋白定量
D． Coomb’s实验
E． PET-CT
正确答案下拉∨∨∨∨∨∨∨∨∨∨A． ADAMTS13
根据病史，先后出现如下症状：
①神经精神症状；
②发热；
③血小板减少性紫癜（血小板减少伴查体四肢皮肤散在青紫色瘀血斑）；
④机械性或血管内溶血（血涂片可见“破碎红细胞”提示为微血管病性溶血）等症状。
诊断首先考虑TTP（TTP是一种较少见的弥散性微血管血栓-出血综合征,临床特点为血小板减少性紫癜、微血管病性溶血、神经精神症状、肾损害、发热等五联征），而TTP病情凶险，需立刻鉴别诊断，而TTP的机制为低水平的ADAMTS13（裂解vWF的金属蛋白酶）或存在ADAMTS13抗体，因缺乏ADAMTS13而引起vWF聚集物生成，导致血小板聚集，所以检测ADAMTS13的活性为首要选择。
问题二进一步实验室检查回报：血常规：WBC17.98×/L,NEUT%77.7％,HGB67g/L,PLT14×/L；生化：TBil67.7μmol/L,DBil7.7μmol/L,Cr、Alb正常。ADAMTS13活性0%。肿瘤标记物（AFP、CEA、CA12-5、CA19-9、CA24-2、CA15-3、CA72-4、SCCAg、NSE、Cyfra21-1、TPS）（-）。溶血方面：血浆游离血红蛋白↑15.8mg/dl,Coombs、HAM、尿含铁血黄素、6磷酸葡萄糖脱氢酶(-)。
患者需考虑的诊断为：
A． 溶血尿毒综合征
B． 血栓性血小板减少性紫癜
C． 原发性免疫性血小板减少症
D． HELLP综合征
E． 过敏性紫癜
正确答案下拉∨∨∨∨∨∨∨∨∨∨B． 血栓性血小板减少性紫癜
TTP的机制为低水平的ADAMTS13（裂解vWF的金属蛋白酶）或存在ADAMTS13抗体，因缺乏ADAMTS13而引起vWF聚集物生成，导致血小板聚集，所以检测ADAMTS13的活性为首要选择。而辅助检查回报“ADAMTS13活性0%”，诊断TTP（血栓性血小板减少性紫癜）明确。
问题三该患者首选的治疗为：
A． 输血小板
B． 糖皮质激素
C． 免疫抑制剂
D． 血浆置换
E． 血液透析
正确答案下拉∨∨∨∨∨∨∨∨∨∨D． 血浆置换
血浆置换为TTP的首选治疗方法。
▍知识要点
血栓性血小板减少性紫癜(thromboticthrombocytopenicpurpura,TTP)是一种血管性血友病因子(vonWillebrandfactor,VWF)裂解酶ADAMTS13活性重度降低引起的血栓性微血管病(thromboticmicroangiopathy,TMA)。
其特征为小血管内产生富血小板血栓，引起血小板减少、微血管病性溶血性贫血(microangiopathichemolyticanemia,MAHA)，有时还会引起器官损伤。
TTP是一种医疗急症，如果不立即开始适当治疗，通常可致命。如果进行适当治疗，生存率可能达到90%。
TTP可为获得性或遗传性，获得性TTP由一种自身抗体抑制因子引起，遗传性TTP由ADAMTS13遗传突变引起。
基于俄克拉荷马TTP-HUS登记系统的数据，成人中获得性TTP的年发病率约为3例/万。获得性TTP的中位诊断年龄为41岁，年龄范围较广(9~78岁)。
儿童中极其罕见获得性TTP。据估计，18岁以下儿童中获得性TTP的年发病率约为1例/0万(即大约为成人发病率的1/30)。在儿童中，必须考虑疾病为遗传性TTP而非获得性TTP的可能性。
获得性TTP通常表现为既往体健的个体发生严重MAHA和血小板减少。存在其他自身免疫性疾病(如SLE)的患者也可能发生获得性TTP；这可能是因为它们有共同的人口统计学特征和/或相似的病理生理学。典型患者为年轻成人，但其他人群(如儿童、妊娠女性和年龄较大成人)也可能受累；这些人群发生TTP时，其临床特征类似于非妊娠成人的临床特征。
MAHA和血小板减少症的首发症状可能包括乏力、呼吸困难、瘀点或其他出血症状。然而，值得注意的是，并非所有TTP患者的病情都很危重。他们可能自己走到临床医生的办公室，主诉无力、头晕或恶心和呕吐等轻微不适。对于某些患者，可能直到血常规提示重度血小板减少和MAHA才考虑到TTP。
TTP患者中的受累器官常为中枢神经系统和/或胃肠系统。肾活检可见肾脏受累，但急性肾损伤并不常见。其他器官(如心脏)也可能受累。罕见肺部受累。
我们针对俄克拉荷马TTP-HUS登记系统中65例获得性TTP患者进行了一项回顾性研究，结果如下：
●中位血小板计数–17,/μL；
●中位血细胞比容–25%(相当于血红蛋白8g/dL左右)；
●胃肠道症状–45例(69%)；
●无力–41例(63%)；
●出血或紫癜–35例(54%)；
●严重神经系统异常表现(如昏迷、脑卒中、抽搐、短暂性局灶性异常)–23例(35%)；
●轻微神经系统异常表现(如头痛、意识模糊)–20例(31%)。
值得注意的是，34%的患者没有出现神经系统症状，出现高热伴寒战、胸痛和咳嗽的患者不到1/3。可能发生胸痛和血清肌钙蛋白升高；但罕见具有临床意义的心脏受累(如心肌梗死、心律失常)。MAHA、血小板减少、发热、急性肾衰竭或肾功能不全以及神经系统症状同时出现(即“五联征”)的情况也很罕见。
①MAHA和血小板减少为TTP的主要特征，对于任何出现这些特征且没有明显其他解释的患者，都应评估TTP的可能性。需要由经验丰富的临床医生进行外周血涂片检查才能证实这2个特征。
MAHA–MAHA是一种溶血性贫血，由红细胞通过微血管中富血小板微血栓时被机械性剪切(破碎)引起；在外周血涂片中观察到裂体细胞(包括盔形细胞和三角形细胞)为主可证实MAHA。
MAHA患者通常存在溶血性贫血的其他特征，包括血清间接胆红素浓度升高以及血清结合珠蛋白浓度降低。血清乳酸脱氢酶(lactatedehydrogenase,LDH)水平通常极高，反映了溶血和全身性缺血所致组织损伤。
与MAHA中红细胞破裂的机械性性质相一致，免疫溶血检测[如抗红细胞抗体检测，包括直接抗球蛋白试验(directantiglobulintesting,DAT)和间接抗球蛋白试验(Coombs试验)]的结果为阴性。由于溶血发生在血管内，患者可能出现血红蛋白尿所致深色尿。
②获得性TTP中的血小板减少被认为是由血小板在微血栓中沉积引起的；严重血小板减少很常见。
①神经系统表现：
获得性TTP患者中常见神经系统表现，尤其是意识模糊和头痛等轻微改变。还可发生短暂性局灶性神经系统表现(如言语困难或短暂麻木及无力)、抽搐及昏迷。
在一项纳入了65例TTP患者的病例系列研究中，20例患者(31%)出现了轻微异常(如意识模糊或头痛)，17例患者(26%)出现了局灶性异常，极少数患者发生了抽搐、脑卒中或昏迷(分别为9%、9%和3%)。
CT或MRI影像学检查，其结果通常正常，但也可能显示与可逆性后部脑白质病综合征，也称为可逆性后部脑病综合征相一致的改变。
②胃肠道症状：
获得性TTP患者中常见胃肠道症状，可能包括腹痛、恶心、呕吐或腹泻。在我们进行的针对65例TTP患者的病例系列研究中，这些胃肠道症状为最常见的表现，见于45例患者(69%)。如果可能，确定腹泻与其他TMA症状的时间关系十分重要。在志贺毒素诱导的TMA患者中，腹痛、呕吐及腹泻等前驱胃肠道疾病通常比MAHA和血小板减少早几天出现。
③肾功能不全：
TTP患者可发生肾功能不全，但罕见无尿和急性肾衰竭。在上文提及的针对俄克拉荷马登记系统TTP患者的病例系列研究中，中位血清肌酐水平为1.1mg/dL(97.2μmol/L)。
在这65例患者中，34例的肾功能正常(53%)，27例出现血清肌酐升高(41%)，4例出现急性肾衰竭(6%)，急性肾衰竭的定义为血清肌酐持续升高(连续2日每日升高≥0.5mg/dL)，或血清肌酐大于等于4mg/dL且进行血液透析。
值得注意的是，TTP患者中可能常见急性肾损伤这一观点是在使用不太严格的标准时得出的。患者的尿液分析结果正常，或可能显示轻度蛋白尿(如1~2g/d)以及极少细胞或管型。这些轻度肾功能不全或无肾功能不全的表现与其他原发性TMA综合征[如ST-HUS、补体介导的TMA或免疫介导的DITMA]不同，后一类情况下常见急性肾损伤伴无尿。
④心脏症状：
TTP患者可能发生心脏受累，但确切发病率可能难以确定。在我们进行的针对65例TTP患者的病例系列研究中，14例患者存在胸痛(22%)。其他病例系列研究报道了TTP患者发生心律失常、心脏性猝死、心肌梗死、心源性休克和/或心力衰竭。
还可能观察到其他器官受累，包括胰腺、甲状腺、肾上腺和其他器官受累。罕见肺部受累。
相对于这些与微血管血栓形成有关的表现，大血管血栓形成[如动脉血栓栓塞或静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism,VTE)]不是公认的TTP临床表现。出现这些表现提示应评估血栓形成的其他危险因素。
ADAMTS13活性降低—急性发作期间ADAMTS13活性严重降低(一般10%)为获得性TTP的标志。然而，这些结果并不总是立即可获得；无论是否可获得，都不能仅根据ADAMTS13的活性来诊断TTP，或者指导开始或停止治疗。ADAMTS13活性及抑制因子试验在诊断性评估中的应用将在下文讨论。
诊断性评估：当患者出现MAHA和血小板减少症、伴或不伴器官受累症状且没有其他临床明显的病因时，应怀疑为TTP。
进行以下针对TTP的诊断性试验(如果尚未进行)是合适的：
●CBC及血小板计数；
●外周血涂片检查；
●血清生化和肌酐检查；
●血清LDH；
●血清胆红素水平；
●血清结合珠蛋白水平；
●凝血试验[如凝血酶原时间(prothrombintime,PT)、活化部分凝血活酶时间(activatedpartialthromboplastintime,aPTT)、纤维蛋白原、D-二聚体]；
●DAT(直接Coombs试验)；
●ADAMTS13活性及抑制因子试验。
与获得性TTP相一致的表现包括MAHA和血小板减少，伴LDH明显升高、胆红素升高及Coombs试验结果呈阴性。通常可观察到ADAMTS13严重缺乏且存在抑制因子，但是通常情况下这种结果并非立即可获得，推定诊断为获得性TTP时不需要该结果。肌酐可能正常或升高。
凝血试验结果通常正常，但严重器官缺血和/或伴发的脓毒症可能引起弥漫性血管内凝血(DIC)，这与凝血异常有关。
在适当的临床情况下，发现MAHA伴血小板减少以及ADAMTS13严重缺乏和存在抑制因子已足以推定诊断获得性TTP。
对于特定患者，进行其他诊断性试验可能是合适的。举例如下：
①基因检测：
对于疑似遗传性TTP患者(如阳性家族史、儿童期或妊娠期起病、多次复发、未检测到抑制因子、缓解期持续存在ADAMTS13严重缺乏)，检测ADAMTS13基因突变。对于符合疑似TTP的这些标准的患者，通过遗传性TTP(Upshaw-Schulman综合征)登记处(北京看白癜风医院在哪里武汉白癜风医院
