新型冠状病毒疫苗
年1月24日，中国疾控中心成功分离中国首株新型冠状病毒毒种。3月16日20时18分，医院陈薇院士领衔的科研团队研制的重组新冠疫苗获批启动展开临床试验。4月13日，中国新冠病毒疫苗进入II期临床试验。
年4月13日，一个由全球多名科学家、医生、资助者和生产商组成的专家组发表公开宣言，承诺在世界卫生组织协调下，共同努力加快新冠疫苗的研发。
目前我国疫苗攻关工作正沿着5条技术路线推进，就是采用不同的研究方式研制不同类型的疫苗，包括：灭活疫苗、重组亚单位疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗、核酸疫苗。既有传统技术的应用如灭活疫苗和亚单位疫苗，也有新技术的应用如活载体疫苗和核酸疫苗，张开大网，快速研制安全有效疫苗。
本文将选取灭活疫苗，核酸疫苗，腺病毒载体疫苗三类进行详述。
一．腺病毒载体疫苗Ad5-nCoV
1、概述
医院生物工程研究所陈薇院士团队与康希诺公司共同研制的腺病毒载体疫苗开启临床试验，成为全球首株注射进人体的新冠疫苗，同时该疫苗已于创新型疫苗龙头企业康希诺科创板首发注册成功，于6月11日完成II期临床试验揭盲，这也是目前全球首支进入临床二期试验的新冠疫苗。
２、原理原理
科学家发现，包裹新冠病毒粒子的脂肪膜表面有S蛋白，病毒进入人体后，就是通过这个蛋白与细胞表面的血管紧张素转化酶2(ACE2)结合，从而入侵人体细胞。S蛋白就像是新冠病毒进入人体细胞的钥匙一样。所以S蛋白是新冠病毒入侵人体的关键蛋白。
把腺病毒基因组的关键区域“删掉”，再把其S蛋白抗原基因“替换上”。由此，腺病毒就会像小车一样，带着这个S蛋白基因进入人体，被人类的免疫系统识别免疫，生成抗体，在抗原基因所属病毒真正入侵的时候，就可以迅速反应。
这个过程可以理解为给腺病毒重新化妆，化出了新冠病毒样子，然后把腺病毒这个“罪犯”扔到免疫系统“警察局”门口，身为“警察”的免疫细胞将其当场抓获，并且发出通缉令，由于腺病毒有新冠病毒特征，所以新冠病毒也被一起通缉了。
腺病毒本身是一种会感染脊椎动物的病毒，感染了腺病毒，可能会引起呼吸系统和消化系统的不适，也可能会出现结膜炎、膀胱炎等症状。如果不是免疫缺陷者，腺病毒很少会致人死亡。
后来，人们发现腺病毒这种本身“战五渣”的病毒，可以被很好的利用，当成一个“工具”载体，把腺病毒基因组的关键区域“删掉”，再把其他抗原基因“替换上”。由此，腺病毒就会像小车一样，带着这个抗原基因，被人类的免疫系统识别免疫，生成抗体，在抗原基因所属病毒真正入侵的时候，就可以迅速反应。
腺病毒的突出特点是（头尾两端）带有反向末端重复序列。它只要有一段（头或尾）是完整的，另一段就算缺失也能够恢复。这个类似壁虎的再生能力，让它在按照人类的意愿切割组装后，仍能“带货”入核、如常表达，是基因工程领域的“利器”。
腺病毒载体重组新冠病毒疫苗二期临床试验将招募名志愿者参加，并引入安慰剂对照组，进一步评价疫苗的免疫原性和安全性。截至五月13日17时，已有名志愿者接种疫苗。
二．灭活疫苗
１、概述灭活病毒疫苗：使用加热或化学理化方法将培养获得的病毒灭活，灭活后的病毒失去了致病的毒性，同时保留了病毒壳体的主要抗原特征免疫原性，能够激发人体的特异性免疫反应。灭活病毒疫苗的研发流程非常简单明确，无需概念设计和验证环节。但是从以往的经验上看，灭活疫苗可能会产生严重的不良反应灭活病毒疫苗对机体刺激时间短，要获得持久免疫力需要多次重复接种，同时存在不良反应的风险。
疫情发生的第一时间，中国生物成立了由“”计划疫苗项目首席科学家杨晓明挂帅的科研攻关领导小组，以战时节奏迅速安排了10亿研发资金，布局三个研究院所，在全病毒灭活疫苗和基因重组蛋白疫苗两条技术路线上并排开发新冠疫苗。灭活疫苗由中国生物武汉生物制品研究所、中国生物北京生物制品研究所两个科研攻关团队同时推进，都是利用系用新型冠状病毒固定毒接种于Vero细胞（贴壁依赖性的成纤维细胞，它能支持多种病毒的增殖，包括乙型脑炎、脊髓灰质炎、狂犬病等病毒，已被准许用于生产人用病毒疫苗），后续经培养、收获病毒液、灭活病毒、浓缩、纯化后，加入适宜稳定剂冻干制成。
1月5日中科院武汉病毒所率先成功分离得到了合适的新型冠状病毒毒株。
4月12日中国生物武汉生物制品研究所与中科院武汉病毒所联合研制的灭活疫苗获得国家药品监督管理局I/II期合并的临床试验许可（ChiCTR）。临床研究方案设计完全按照国家规范的要求来进行，从低剂量往高剂量爬坡，临床研究人群从中间年龄段向高年龄段和低年龄段逐步推进。临床I/II期合并的原因一方面疫情紧急，缩减相应的审批流程可加快疫苗的研发速度。另一方面，因为I期临床主要验证疫苗的安全性，而灭活疫苗技术已经在国内运用多年，其安全性有一定的保障，试验时间可适时缩短以便更快进入II期有效性检测。
4月12日进入Ⅰ期临床试验，分为低剂量组、中剂量组和高剂量组，各组均设置安慰剂对照组，每组24人，对照组8人。志愿者要求为6岁及以上的健康人群，从年12月至今未去过湖北、境外及出现过疫情的村/社区，未接触新型冠状病毒感染者或疑似病例，处于非隔离期内的人员，且同村/社区内未出现新型冠状病毒感染者或疑似病例。试验的主要测量指标是每剂接种后的不良反应的发生率，次要指标包括抗新型冠状病毒血清抗体4倍增长率和抗体水平以及细胞免疫。
4月24日进入Ⅱ期临床试验。这是全球首个进入II期临床的新冠病毒灭活疫苗，II期将扩大受试者年龄范围，主要探索疫苗接种的程序，除了观察安全性以外，还需要测试疫苗有效性指标。Ⅰ期临床试验前三个年龄组96人已完成疫苗接种，目前接种情况显示安全性良好，持续的安全性观察仍在进行中。
２、原理北京科兴中维生物研发采用的灭活疫苗是最为经典的疫苗形式，易于制备且能高效引起体液免疫应答，往往是新发传染病的首选疫苗方案。灭活疫苗主要通过甲醛、β-丙内酯和紫外3种灭活方式获得。SARS和MERS灭活疫苗可引起小鼠、仓鼠、雪貂和猴子产生高滴度中和抗体而且SARS灭活疫苗已完成I期临床试验，证明了在人体上是安全的，且能诱导生成中和抗体。
但是灭活疫苗引起的T细胞免疫应答普遍偏弱，前期有研究证明SARS和MERS灭活疫苗无法有效刺激机体产生细胞免疫应答，即使产生高滴度血清中和抗体，保护效力也并不满意，而且还有研究发现MERS灭活疫苗会导致小鼠肺部过敏性病理反应，另外疫苗生产需要操作高浓度活病毒，具有一定的生物安全风险。
三．核酸疫苗
1、概述核酸疫苗(nucleicacidvaccine)，也称基因疫苗(geneticvaccine)，是指将含有编码的蛋白基因序列的质粒载体，经肌肉注射或微弹轰击等方法导入宿主体内，通过宿主细胞表达抗原蛋白，诱导宿主细胞产生对该抗原蛋白的免疫应答，以达到预防和治疗疾病的目的。
核酸疫苗是利用现代生物技术免疫学、生物化学、分子生物学等研制成的，分为DNA疫苗和RNA疫苗两种。但目前对核酸苗的研究以DNA疫苗为主。DNA疫苗又称为裸疫苗，因其不需要任何化学载体而得此名。DNA疫苗导入宿主体内后，被细胞（组织细胞、抗原递呈细胞或其它炎性细胞）摄取，并在细胞内表达病原体的蛋白质抗原，通过一系列的反应刺激机体产生细胞免疫和体液免疫。
2、原理核酸疫苗是将编码某种抗原蛋白的外源基因(DNA或RNA)直接导入动物体细胞内，并通过宿主细胞的表达系统合成抗原蛋白，诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答，以达到预防和治疗疾病的目的。
其实，关于核酸疫苗的争议一直存在。mRNA疫苗（即核酸疫苗）的原理是，以病原体抗原蛋白对应的mRNA结构为基础，进入人体后，刺激细胞产生抗原蛋白、引起特异性免疫反应。
该疫苗技术最早始于上世纪90时代，美国科学家团队用体外合成的mRNA注射到小鼠骨骼肌内，发现骨骼肌细胞内有特定表达的蛋白生产，产生了免疫反应。此后，相关研究各界开始熟知。
一般需要通过各类脂质体包裹保护mRNA，模仿病毒进入细胞的机制。注射进入人体后，胞吞进入细胞，并在细胞内释放。利用人体的细胞器翻译表达抗原蛋白，刺激产生免疫反应。
核酸疫苗作为一种新型疫苗，和传统疫苗的研发生产方式迥异。
单从优缺点上看，传统疫苗中的灭活疫苗和减毒疫苗都是很好的技术路线。灭活疫苗安全，保存方便，工艺简单，现有的很多畜牧养殖用疫苗很多是灭活疫苗。但研发周期长，是此类疫苗的死穴。减毒疫苗、灭活疫苗乃至亚单位疫苗，研发周期往往在几年以上，而且生产周期也要小半年的时间。
所以这次国外采用了核酸疫苗研发方式，时间不足6个月。临床试验已经取得效果。
（本文由发酵工程教研室许维娜博士审核）
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