人们普遍认为，要消除艾滋病毒，就需要成功的疫苗。然而，迄今为止评估的候选疫苗要么失败，要么表现出争议性的功效。已经开始基于诱导抗体和T细胞免疫的新疫苗试验，这些试验的结果将在未来几年内公知。同时，大量数据表明，天然HIV感染会诱导广泛中和抗体（bnAbs），而这种被动传播提供的抗体既可以保护健壮的动物模型免受HIV感染，又可以影响人类正在进行的HIV感染。一项重要的被动性bnAb研究，即抗体介导的预防（AMP）试验，现已全面纳入研究，有望在-年间提供有关保护人类免于感染HIV的bnAb含量的答案。正在进行大量的努力以探索通过被动转移将bnAb组合作为预防剂的可能性。同时，为合理设计可诱导bnAb的HIV疫苗所做的努力集中在顺序多免疫原策略上。换句话说，不同于例如使用具有三个相同免疫原的免疫序列的人乳头瘤病毒疫苗，HIV疫苗可能需要具有不同免疫原的免疫序列以指导抗体从幼稚B细胞到成熟bnAb的应答。最有前途的策略的关键要素包括设计以已知bnAbs为模板的免疫原的概念（反向疫苗学2.0）。激活特定的产生bnAb的细胞前体，然后使其亲和力成熟以生成成熟的bnAb（生殖细胞靶向或基于谱系的设计）；使用重组稳定的HIV信封（Env）三聚体（特别是那些称为SOSIP三聚体）作为许多免疫原的基础；以及部署人性化动物模型以评估免疫原。人们普遍认为，要消除艾滋病毒，就需要成功的疫苗。然而，迄今为止评估的候选疫苗要么失败，要么表现出争议性的功效。已经开始基于诱导抗体和T细胞免疫的新疫苗试验，这些试验的结果将在未来几年内公知。同时，大量数据表明，天然HIV感染会诱导广泛中和抗体（bnAbs），而这种被动传播提供的抗体既可以保护健壮的动物模型免受HIV感染，又可以影响人类正在进行的HIV感染。一项重要的被动性bnAb研究，即抗体介导的预防（AMP）试验，现已全面纳入研究，有望在-年间提供有关保护人类免于感染HIV的bnAb含量的答案。正在进行大量的努力以探索通过被动转移将bnAb组合作为预防剂的可能性。同时，为合理设计可诱导bnAb的HIV疫苗所做的努力集中在顺序多免疫原策略上。换句话说，不同于例如使用具有三个相同免疫原的免疫序列的人乳头瘤病毒疫苗，HIV疫苗可能需要具有不同免疫原的免疫序列以指导抗体从幼稚B细胞到成熟bnAb的应答。最有前途的策略的关键要素包括设计以已知bnAbs为模板的免疫原的概念（反向疫苗学2.0）。激活特定的产生bnAb的细胞前体，然后使其亲和力成熟以生成成熟的bnAb（生殖细胞靶向或基于谱系的设计）；使用重组稳定的HIV信封（Env）三聚体（特别是那些称为SOSIP三聚体）作为许多免疫原的基础；以及部署人性化动物模型以评估免疫原。合理的HIV疫苗设计目标是在HIVEnv刺突蛋白（在非共价连接的异二聚体三聚体中包含三个gp和三个gp41）上鉴定的bnAb结合位点，例如CD4结合位点（CD4bs）和gp–gp41界面区域。Kwong，Mascola及其同事先前鉴定了一种特定于界面区域的bnAb，称为VRC34，它识别包含融合肽的8个氨基末端残基的表位（FP；gp41的-残基介导膜融合）。他们设计了基于FP的免疫原，该FP与载体蛋白连接，并对小鼠进行了免疫，以产生可中和多达10％的HIV株的抗体。经过序列分析和结构研究，他们产生了改进的免疫原和免疫策略，目前涉及FP和SOSIP三聚体，以引发第二代抗体，该抗体可中和小鼠中高达31％的HIV毒株。然后在非人类灵长类动物（NHP）中测试了改进的方案。在1:20的血清稀释度下，接种NHP的5个血清中有3个显示出中和广度，其中1个血清很好地中和了约22％的HIV菌株。这远非理想，但鉴于免疫原和免疫方案相对简单，这是一个非常有希望的开端，并激发了人们对FP作为HIV疫苗靶标的新兴趣。考虑到CD4bs特异的bnAbs的效力和广度，CD4bs可能是最受青睐的bnAb靶标。CD4bs特异性bnAbs的VRC01类使用单个免疫球蛋白重（H）链可变（V）种系基因片段（VH1-2），因此特别适合设计用于诱导此类bnAb的免疫原。VRC01类胚芽靶向免疫原，称为eOD-GT8（gp-胚芽靶向的工程化外域，第8代；它是自组装的纳米颗粒，由来自HIVgp的经改造的外域组成，并融合到LUM嗪合酶蛋白支架上）由Schief及其同事使用计算模型和酵母展示选择进行设计。基于一系列动物模型研究的成功，eOD-GT8于年进入临床。Crotty及其同事进行的一项优雅的模型研究使用了一系列eOD构造来探索成功靶向种系的条件。简而言之，将具有VRC01B类细胞受体（BCR）的幼稚B细胞以不同的频率过继转移到野生型小鼠中，然后用对幼稚VRC01BCR具有不同亲和力的eOD构建体免疫小鼠。关键发现是B细胞的前体频率和抗原亲和力各自决定了B细胞在生发中心的竞争适应性。因此，在的原始B细胞前体频率下，低亲和力的eOD构建体成功激活了原始B细胞并产生了B细胞记忆。在的频率中，只有具有高生理亲和力的靶向种系的构建体有效。一项平行研究报告了类似的发现。因此，幼稚的B细胞前体频率和抗原亲和力有望成为针对人类生殖细胞的关键考虑因素。随着eOD-GT8进入临床，Mascola及其同事展示了如何通过减少脱靶抗体反应来改善免疫原的种系靶向特性。他们使用了额外的聚糖来掩盖无关的抗原决定簇，并改变免疫支配力，以将反应集中于所需的CD4bs抗原决定簇。这种方法很可能会找到通用的工具。通常设想顺序免疫策略从靶向种系开始，并以模仿天然病毒体三聚体（例如SOSIP三聚体）的重组Env三聚体结束。Env原型是BGSOSIP.三聚体（基于HIV菌株BG的可溶，裂解的SOSIP.gp三聚体），于年进入临床试验。在NHP中，BGSOSIP.免疫产生了高滴度的自体血清中和在某些动物中抗体水平低，而在其他动物中抗体滴度低。随后用SHIVBG（一种表达表面HIVBG三聚体并表现出循环HIV中和性的中和抗性特征的猿猴/人类免疫缺陷病毒（SHIV）构建体）攻击时，血清中和效价之间存在紧密联系攻击时间和对中剂量反复直肠内攻击的保护。具有高滴度自体血清中和抗体的动物被基本上保护免受感染。抗体依赖性细胞的细胞毒性和T细胞反应与保护作用无关。将观察到的NHP中SHIV诱导的保护滴度与AMP研究中的滴度进行比较，将是SHIV-NHP模型效用的反映。同样，由于正在进行的SOSIP临床试验使用了与NHP研究中所用的相同的BGSOSIP.免疫原，因此比较中和的强度以及针对人类和NHP的表位对于进一步评估NHP模型的实用性将很重要。Hangartner及其同事最近通过快速的新型电子显微镜方法分析了对兔SOSIP三聚体免疫的多克隆抗体反应。描述了对已知和新颖表位的反应，在某些情况下分辨率低于亚纳米级，并且该方法用于提供对HIVEnv的复杂抗体反应的半定量图。可以设想，该方法将在研究针对疫苗和感染的抗体反应中得到广泛应用，尤其是用于比较动物模型中的抗体反应与人类模型中的抗体反应。人们普遍认为，要消除艾滋病毒，就需要成功的疫苗。然而，迄今为止评估的候选疫苗要么失败，要么表现出争议性的功效。已经开始基于诱导抗体和T细胞免疫的新疫苗试验，这些试验的结果将在未来几年内公知。同时，大量数据表明，天然HIV感染会诱导广泛中和抗体（bnAbs），而这种被动传播提供的抗体既可以保护健壮的动物模型免受HIV感染，又可以影响人类正在进行的HIV感染。一项重要的被动性bnAb研究，即抗体介导的预防（AMP）试验，现已全面纳入研究，有望在-年间提供有关保护人类免于感染HIV的bnAb含量的答案。正在进行大量的努力以探索通过被动转移将bnAb组合作为预防剂的可能性。同时，为合理设计可诱导bnAb的HIV疫苗所做的努力集中在顺序多免疫原策略上。换句话说，不同于例如使用具有三个相同免疫原的免疫序列的人乳头瘤病毒疫苗，HIV疫苗可能需要具有不同免疫原的免疫序列以指导抗体从幼稚B细胞到成熟bnAb的应答。最有前途的策略的关键要素包括设计以已知bnAbs为模板的免疫原的概念（反向疫苗学2.0）。激活特定的产生bnAb的细胞前体，然后使其亲和力成熟以生成成熟的bnAb（生殖细胞靶向或基于谱系的设计）；使用重组稳定的HIV信封（Env）三聚体（特别是那些称为SOSIP三聚体）作为许多免疫原的基础；以及部署人性化动物模型以评估免疫原。合理的HIV疫苗设计目标是在HIVEnv刺突蛋白（在非共价连接的异二聚体三聚体中包含三个gp和三个gp41）上鉴定的bnAb结合位点，例如CD4结合位点（CD4bs）和gp–gp41界面区域。Kwong，Mascola及其同事先前鉴定了一种特定于界面区域的bnAb，称为VRC34，它识别包含融合肽的8个氨基末端残基的表位（FP；gp41的-残基介导膜融合）。他们设计了基于FP的免疫原，该FP与载体蛋白连接，并对小鼠进行了免疫，以产生可中和多达10％的HIV株的抗体。经过序列分析和结构研究，他们产生了改进的免疫原和免疫策略，目前涉及FP和SOSIP三聚体，以引发第二代抗体，该抗体可中和小鼠中高达31％的HIV毒株。然后在非人类灵长类动物（NHP）中测试了改进的方案。在1:20的血清稀释度下，接种NHP的5个血清中有3个显示出中和广度，其中1个血清很好地中和了约22％的HIV菌株。这远非理想，但鉴于免疫原和免疫方案相对简单，这是一个非常有希望的开端，并激发了人们对FP作为HIV疫苗靶标的新兴趣。考虑到CD4bs特异的bnAbs的效力和广度，CD4bs可能是最受青睐的bnAb靶标。CD4bs特异性bnAbs的VRC01类使用单个免疫球蛋白重（H）链可变（V）种系基因片段（VH1-2），因此特别适合设计用于诱导此类bnAb的免疫原。VRC01类胚芽靶向免疫原，称为eOD-GT8（gp-胚芽靶向的工程化外域，第8代；它是自组装的纳米颗粒，由来自HIVgp的经改造的外域组成，并融合到LUM嗪合酶蛋白支架上。）由Schief及其同事使用计算模型和酵母展示选择进行设计。基于一系列动物模型研究的成功，eOD-GT8于年进入临床。Crotty及其同事进行的一项优雅的模型研究使用了一系列eOD构造来探索成功靶向种系的条件。简而言之，将具有VRC01B类细胞受体（BCR）的幼稚B细胞以不同的频率过继转移到野生型小鼠中，然后用对幼稚VRC01BCR具有不同亲和力的eOD构建体免疫小鼠。关键发现是B细胞的前体频率和抗原亲和力各自决定了B细胞在生发中心的竞争适应性。因此，在的原始B细胞前体频率下，低亲和力的eOD构建体成功激活了原始B细胞并产生了B细胞记忆。在的频率中，只有具有高生理亲和力的靶向种系的构建体有效。一项平行研究报告了类似的发现。因此，幼稚的B细胞前体频率和抗原亲和力有望成为针对人类生殖细胞的关键考虑因素。随着eOD-GT8进入临床，Mascola及其同事展示了如何通过减少脱靶抗体反应来改善免疫原的种系靶向特性。他们使用了额外的聚糖来掩盖无关的抗原决定簇，并改变免疫支配力，以将反应集中于所需的CD4bs抗原决定簇。这种方法很可能会找到通用的工具。Hangartner及其同事最近通过快速的新型电子显微镜方法分析了对兔SOSIP三聚体免疫的多克隆抗体反应。描述了对已知和新颖表位的反应，在某些情况下分辨率低于亚纳米级，并且该方法用于提供对HIVEnv的复杂抗体反应的半定量图。可以设想，该方法将在研究针对疫苗和感染的抗体反应中得到广泛应用，尤其是用于比较动物模型中的抗体反应与人类模型中的抗体反应。人们普遍认为，要消除艾滋病毒，就需要成功的疫苗。然而，迄今为止评估的候选疫苗要么失败，要么表现出争议性的功效。已经开始基于诱导抗体和T细胞免疫的新疫苗试验，这些试验的结果将在未来几年内公知。同时，大量数据表明，天然HIV感染会诱导广泛中和抗体（bnAbs），而这种被动传播提供的抗体既可以保护健壮的动物模型免受HIV感染，又可以影响人类正在进行的HIV感染。一项重要的被动性bnAb研究，即抗体介导的预防（AMP）试验，现已全面纳入研究，有望在-年间提供有关保护人类免于感染HIV的bnAb含量的答案。正在进行大量的努力以探索通过被动转移将bnAb组合作为预防剂的可能性。同时，为合理设计可诱导bnAb的HIV疫苗所做的努力集中在顺序多免疫原策略上。换句话说，不同于例如使用具有三个相同免疫原的免疫序列的人乳头瘤病毒疫苗，HIV疫苗可能需要具有不同免疫原的免疫序列以指导抗体从幼稚B细胞到成熟bnAb的应答。最有前途的策略的关键要素包括设计以已知bnAbs为模板的免疫原的概念（反向疫苗学2.0）。激活特定的产生bnAb的细胞前体，然后使其亲和力成熟以生成成熟的bnAb（生殖细胞靶向或基于谱系的设计）；使用重组稳定的HIV信封（Env）三聚体（特别是那些称为SOSIP三聚体）作为许多免疫原的基础；以及部署人性化动物模型以评估免疫原。合理的HIV疫苗设计目标是在HIVEnv刺突蛋白（在非共价连接的异二聚体三聚体中包含三个gp和三个gp41）上鉴定的bnAb结合位点，例如CD4结合位点（CD4bs）和gp–gp41界面区域Kwong，Mascola及其同事先前鉴定了一种特定于界面区域的bnAb，称为VRC34，它识别包含融合肽的8个氨基末端残基的表位（FP；gp41的-残基介导膜融合）。他们设计了基于FP的免疫原，该FP与载体蛋白连接，并对小鼠进行了免疫，以产生可中和多达10％的HIV株的抗体。经过序列分析和结构研究，他们产生了改进的免疫原和免疫策略，目前涉及FP和SOSIP三聚体，以引发第二代抗体，该抗体可中和小鼠中高达31％的HIV毒株。然后在非人类灵长类动物（NHP）中测试了改进的方案。在1:20的血清稀释度下，接种NHP的5个血清中有3个显示出中和广度，其中1个血清很好地中和了约22％的HIV菌株。这远非理想，但鉴于免疫原和免疫方案相对简单，这是一个非常有希望的开端，并激发了人们对FP作为HIV疫苗靶标的新兴趣。考虑到CD4bs特异的bnAbs的效力和广度，CD4bs可能是最受青睐的bnAb靶标。CD4bs特异性bnAbs的VRC01类使用单个免疫球蛋白重（H）链可变（V）种系基因片段（VH1-2），因此特别适合设计用于诱导此类bnAb的免疫原。VRC01类胚芽靶向免疫原，称为eOD-GT8（gp-胚芽靶向的工程化外域，第8代；它是自组装的纳米颗粒，由来自HIVgp的经改造的外域组成，并融合到LUM嗪合酶蛋白支架上。由Schief及其同事使用计算模型和酵母展示选择进行设计。基于一系列动物模型研究的成功，eOD-GT8于年进入临床。Crotty及其同事进行的一项优雅的模型研究使用了一系列eOD构造来探索成功靶向种系的条件。简而言之，将具有VRC01B类细胞受体（BCR）的幼稚B细胞以不同的频率过继转移到野生型小鼠中，然后用对幼稚VRC01BCR具有不同亲和力的eOD构建体免疫小鼠。关键发现是B细胞的前体频率和抗原亲和力各自决定了B细胞在生发中心的竞争适应性。因此，在的原始B细胞前体频率下，低亲和力的eOD构建体成功激活了原始B细胞并产生了B细胞记忆。在的频率中，只有具有高生理亲和力的靶向种系的构建体有效。一项平行研究报告了类似的发现。因此，幼稚的B细胞前体频率和抗原亲和力有望成为针对人类生殖细胞的关键考虑因素。随着eOD-GT8进入临床，Mascola及其同事展示了如何通过减少脱靶抗体反应来改善免疫原的种系靶向特性。他们使用了额外的聚糖来掩盖无关的抗原决定簇，并改变免疫支配力，以将反应集中于所需的CD4bs抗原决定簇。这种方法很可能会找到通用的工具。通常设想顺序免疫策略从靶向种系开始，并以模仿天然病毒体三聚体（例如SOSIP三聚体）的重组Env三聚体结束。Env原型是BGSOSIP.三聚体（基于HIV菌株BG的可溶，裂解的SOSIP.gp三聚体），于年进入临床试验。在NHP中，BGSOSIP.免疫产生了高滴度的自体血清中和在某些动物中抗体水平低，而在其他动物中抗体滴度低。随后用SHIVBG（一种表达表面HIVBG三聚体并表现出循环HIV中和性的中和抗性特征的猿猴/人类免疫缺陷病毒（SHIV）构建体）攻击时，血清中和效价之间存在紧密联系攻击时间和对中剂量反复直肠内攻击的保护。具有高滴度自体血清中和抗体的动物被基本上保护免受感染。抗体依赖性细胞的细胞毒性和T细胞反应与保护作用无关。将观察到的NHP中SHIV诱导的保护滴度与AMP研究中的滴度进行比较，将是SHIV-NHP模型效用的反映。同样，由于正在进行的SOSIP临床试验使用了与NHP研究中所用的相同的BGSOSIP.免疫原，因此比较中和的强度以及针对人类和NHP的表位对于进一步评估NHP模型的实用性将很重要。Hangartner及其同事最近通过快速的新型电子显微镜方法分析了对兔SOSIP三聚体免疫的多克隆抗体反应。描述了对已知和新颖表位的反应，在某些情况下分辨率低于亚纳米级，并且该方法用于提供对HIVEnv的复杂抗体反应的半定量图。可以设想，该方法将在研究针对疫苗和感染的抗体反应中得到广泛应用，尤其是用于比较动物模型中的抗体反应与人类模型中的抗体反应。合理的HIV疫苗设计目标是在HIVEnv刺突蛋白（在非共价连接的异二聚体三聚体中包含三个gp和三个gp41）上鉴定的bnAb结合位点，例如CD4结合位点（CD4bs）和gp–gp41界面区域。Kwong，Mascola及其同事先前鉴定了一种特定于界面区域的bnAb，称为VRC34，它识别包含融合肽的8个氨基末端残基的表位（FP；gp41的-残基介导膜融合）。他们设计了基于FP的免疫原，该FP与载体蛋白连接，并对小鼠进行了免疫，以产生可中和多达10％的HIV株的抗体。经过序列分析和结构研究，他们产生了改进的免疫原和免疫策略，目前涉及FP和SOSIP三聚体，以引发第二代抗体，该抗体可中和小鼠中高达31％的HIV毒株。然后在非人类灵长类动物（NHP）中测试了改进的方案。在1:20的血清稀释度下，接种NHP的5个血清中有3个显示出中和广度，其中1个血清很好地中和了约22％的HIV菌株。这远非理想，但鉴于免疫原和免疫方案相对简单，这是一个非常有希望的开端，并激发了人们对FP作为HIV疫苗靶标的新兴趣。考虑到CD4bs特异的bnAbs的效力和广度，CD4bs可能是最受青睐的bnAb靶标。CD4bs特异性bnAbs的VRC01类使用单个免疫球蛋白重（H）链可变（V）种系基因片段（VH1-2），因此特别适合设计用于诱导此类bnAb的免疫原。VRC01类胚芽靶向免疫原，称为eOD-GT8（gp-胚芽靶向的工程化外域，第8代；它是自组装的纳米颗粒，由来自HIVgp的经改造的外域组成，并融合到LUM嗪合酶蛋白支架上。由Schief及其同事使用计算模型和酵母展示选择进行设计。基于一系列动物模型研究的成功，eOD-GT8于年进入临床。Crotty及其同事进行的一项优雅的模型研究使用了一系列eOD构造来探索成功靶向种系的条件。简而言之，将具有VRC01B类细胞受体（BCR）的幼稚B细胞以不同的频率过继转移到野生型小鼠中，然后用对幼稚VRC01BCR具有不同亲和力的eOD构建体免疫小鼠。关键发现是B细胞的前体频率和抗原亲和力各自决定了B细胞在生发中心的竞争适应性。因此，在的原始B细胞前体频率下，低亲和力的eOD构建体成功激活了原始B细胞并产生了B细胞记忆。在的频率中，只有具有高生理亲和力的靶向种系的构建体有效。一项平行研究报告了类似的发现。因此，幼稚的B细胞前体频率和抗原亲和力有望成为针对人类生殖细胞的关键考虑因素。随着eOD-GT8进入临床，Mascola及其同事展示了如何通过减少脱靶抗体反应来改善免疫原的种系靶向特性。他们使用了额外的聚糖来掩盖无关的抗原决定簇，并改变免疫支配力，以将反应集中于所需的CD4bs抗原决定簇。这种方法很可能会找到通用的工具。通常设想顺序免疫策略从靶向种系开始，并以模仿天然病毒体三聚体（例如SOSIP三聚体）的重组Env三聚体结束。Env原型是BGSOSIP.三聚体（基于HIV菌株BG的可溶，裂解的SOSIP.gp三聚体），于年进入临床试验。在NHP中，BGSOSIP.免疫产生了高滴度的自体血清中和在某些动物中抗体水平低，而在其他动物中抗体滴度低。随后用SHIVBG（一种表达表面HIVBG三聚体并表现出循环HIV中和性的中和抗性特征的猿猴/人类免疫缺陷病毒（SHIV）构建体）攻击时，血清中和效价之间存在紧密联系攻击时间和对中剂量反复直肠内攻击的保护。具有高滴度自体血清中和抗体的动物被基本上保护免受感染。抗体依赖性细胞的细胞毒性和T细胞反应与保护作用无关。将观察到的NHP中SHIV诱导的保护滴度与AMP研究中的滴度进行比较，将是SHIV-NHP模型效用的反映。同样，由于正在进行的SOSIP临床试验使用了与NHP研究中所用的相同的BGSOSIP.免疫原，因此比较中和的强度以及针对人类和NHP的表位对于进一步评估NHP模型的实用性将很重要。Hangartner及其同事最近通过快速的新型电子显微镜方法分析了对兔SOSIP三聚体免疫的多克隆抗体反应。描述了对已知和新颖表位的反应，在某些情况下分辨率低于亚纳米级，并且该方法用于提供对HIVEnv的复杂抗体反应的半定量图。可以设想，该方法将在研究针对疫苗和感染的抗体反应中得到广泛应用，尤其是用于比较动物模型中的抗体反应与人类模型中的抗体反应。文章参考：
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