Blau综合征（Blausyndrome，BS）是一种罕见的常染色体显性自身炎症综合征，其特征为肉芽肿性复发性葡萄膜炎、皮疹和对称性关节炎的临床三联征。
发病机制
Blau综合征是一种常染色体显性遗传疾病，由半胱天冬酶募集结构域基因CARD15/NOD2突变引起。该基因位于染色体区域16q12.1–13。CARD15/NOD2基因作为BS的致病基因标志着BS研究的重要转折点。自年以来，已对几个队列进行了基因分型，并在不同种族的BS患者中发现了不同的CARD15/NOD2突变。最常见的观察到的突变是影响位高度进化保守精氨酸残基的错义取代(RW或RQ)。这些突变的等位基因使密码子成为突变的基因热点。而其他大多数突变只发现一次或几次。且没有已知的涉及基因非翻译区和内含子区的突变，尽管这还没有得到广泛的研究。CARD15/NOD2突变也见于早发性结节病儿童，这是一种与Blau综合征有共同遗传病因的罕见病。
CARD15/NOD2编码一种个氨基酸的多结构域蛋白质，NOD2。NOD2是NOD样受体家族(NLR)的成员，在先天免疫中起重要作用。NOD2的表达主要发生在粒单核细胞、树突细胞和潘氏细胞的胞质溶胶中，它们是非干酪化肉芽肿的主要成分。最近，NOD2被证明与肠上皮细胞的质膜有关。上皮细胞中NOD2的基线表达较低，TNF可诱导表达上调，这种积极作用因IFNγ而增强。CARD15/NOD2启动子中的NF-κB结合位点参与了对TNF的反应，这意味着当NOD2在其配体激活后激活NF-κB时，NOD2自身可以上调。NOD2具有典型的三结构域结构，由两个N末端效应区组成，包括一个半胱天冬酶募集结构域(CARD)，一个对激活至关重要的位于中心的NACHT，以及感知病原体相关分子模式(PAMPs)的9个C末端富含亮氨酸的重复序列(LRRs)。N末端结构域通过其与其他含CARD蛋白质的嗜同性相互作用介导信号传递。位于中央的NACHT结构域显示ATPase活性，是导致炎症信号反应的激活和寡聚化所必需的。
NOD2是细胞内侵入性细菌感染的通用检测器，可检测小分子肽，如胞壁酰二肽(MDP)，这是革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌肽聚糖的降解产物。迄今为止，NOD2在细菌清除中的关键作用在肺炎链球菌、结核分枝杆菌、金黄色葡萄球菌、李斯特氏菌和结核分枝杆菌等多种病原体中得到明确证明。NOD2被证明可以介导宿主免疫系统的额外细胞反应。最近的发现提供了证据，证明NOD2在对病毒ssRNA应答中I型干扰素的诱导是重要的，并参与了杀菌活性氧的产生。此外，它通过募集自噬体形成的关键成分ATG16L1来启动自噬。
基本上，NOD2的激活导致NF-κB的激活，NF-κB以非活性形式存在于细胞质中，与被称为IκB的抑制蛋白结合。由于NOD2的LRR结构域和CARD结构域的分子内相互作用，NOD2以自动抑制的构象存在于静息细胞的细胞质中；对细菌成分(MDP)的反应导致NACHT结构域的寡聚化，从而暴露含CARD的效应结构域，并通过CARD-CARD相互作用诱导丝氨酸-苏氨酸激酶RICK(也称为RIP2)的募集。RICK被NOD2激活后，激活IKK复合物的调节亚单位NF-κB(IκB)-激酶-γ的抑制剂(IKKγ，也称为NEMO)，并促进催化亚单位IKKβ的磷酸化。IKK复合物也由TGF-β活化激酶1(TAK1)激活，它位于TLR活化的下游。随后，激活的IKK复合物磷酸化抑制因子IκB，从而释放活性NF-κB，该NF-κB转移到细胞核，在那里启动炎症基因的转录激活。
近期研究表明，NOD2可能还需要与另一种细胞内分子GRIM19(与类视黄醇-干扰素诱导的死亡率19相关的基因)相互作用，以实现NF-κB的最佳激活。近期的结果显示RICK在由NOD2配体触发的先天和获得性免疫调节中的重要作用，并证实在RICK缺陷小鼠中，该蛋白不仅在NF-κB中，而且在由NOD配体刺激的巨噬细胞中的丝裂原活化蛋白激酶信号(MAPK)中起着关键作用。然而，依赖于NOD但不依赖于RICK的信号也存在，Travassos和他的同事证明了在RICK缺乏的细胞中，NOD依赖的自噬诱导发生了。
CARD15/NOD2的两组不同的功能改变与两种肉芽肿性疾病(克罗恩病和Blau综合征)有关；克罗恩病相关变异主要存在于LRRs中，而Blau综合征相关突变发生在NACHT结构域中。
因为NOD2的激活涉及由NACHT结构域启动的寡聚化，所以该结构域的突变可能降低NOD2自发寡聚化的阈值。这可能解释了这样的发现，即使在没有MDP刺激的情况下，表达BS突变形式的NOD2的上皮细胞也显示出NF-κB活化增加。由于BS是由于NF-κB信号活性的增加，它通常被归类为自身炎症疾病。然而，CARD15/NOD2中的这些功能突变如何影响Blau综合征的发病机制以及临床表现和CARD15/NOD2突变之间是否存在基因型-表型相关性仍不清楚。最近的研究表明，NF-κB活性升高可能影响疾病的进展而不是发病，因为他们发现CARD15/NOD2突变和NF-κB活性低的患者往往在稍晚的年龄会出现并发症(即关节炎和葡萄膜炎)。
NOD2与同源蛋白质的多重序列比对表明，受BS突变影响的一些残基对应于与冷吡啉相关周期热综合征（cryopyrinassociatedperiodicsyndrome，CAPS）相关的紧密相关蛋白质PYPAF1(也称为NLRP3或CIAS1)中致病突变的位置。相似序列位置的相同突变似乎极不可能偶然发生；这一观察表明这两种疾病之间有密切的联系。
临床表现
对于大多数患者来说，这种疾病的特点是发病早，通常在3-4岁前。然而，有时症状仅在10岁后出现。发病大多伴有关节和皮肤症状，而眼部症状通常在7至12岁之间出现。
这种疾病最常见的表现是关节炎，通常在生命的前10年出现。通常，在没有眼部或皮肤发现的情况下，关节炎的最初表现被误认为是幼年类风湿性关节炎(juvenilerheumatoidarthritis，JRA)。关节表现通常表现为对称多关节炎，涉及手腕，掌指关节，第一跖指关节和近端指间关节，脚踝，偶尔肘部。由于滑膜增厚和渗出，关节肿胀，伴有中度发红、发热和压痛，通常伴有关节炎。此外，关节周围结构经常出现肉芽肿性炎症，导致明显的关节周围肿胀和腱鞘囊肿，尤其影响手腕和手背。这些患者表现出慢性发展性关节炎，可导致手指畸形和手腕强直。关节受累通常为青少年发病，表现为脚和手腕背部的无痛囊肿。传统的x光显示关节周围肿胀的典型畸形，有时关节间隙变窄。在疾病过程的早期，侵蚀性关节变化的影像学征象有时是不存在的。然而，发展为变形性关节炎可能会导致手指和脚趾屈曲挛缩(弯曲)和大关节活动减少引起的严重残疾。
BS两种主要类型的无症状性皮疹：丘疹结节状压痛性褐色皮疹和多个坚实的皮下结节。皮疹通常表现为带有斑丘疹结构的红斑。针头大小，苔藓样，黄色到棕色丘疹通常成簇出现，并可能汇合。外观是可变的，通常是对称的，位于躯干和/或四肢。在数年内，可能会发生间歇性的全身性皮疹发作并自发消退，最终在先前的丘疹部位留下疤痕。轻度的皮疹甚至会被忽视。在某些情况下，皮疹被描述为丘疹或斑块样、斑丘疹和微小的红点；它们也经常被描述为红斑性、间歇性和全身性。病变的组织学一致显示多核巨细胞的非干酪样肉芽肿。上皮样细胞中的“逗号状体”似乎是BS的标志，可以通过电子显微镜观察到。
BS最相关的发病率是眼睛受累。从生活质量的角度来看，BS的眼部症状需要最密切的
