大家好，今天给大家分享与Toll样受体有关的配体及来源，信号通路，信号通路的负调控的相关研究进展。
免疫反应包括2个方面：天然免疫和获得性免疫。长期以来天然免疫被认为是免疫应答的一种低等形式，不具有免疫特异性和免疫记忆的特征。随着对免疫系统的深入研究，发现天然免疫也能够正确识别病原分子，并且对获得性免疫同样具有重要的调节作用。近年研究发现天然免疫反应是由能够识别病原相关分子模式的受体介导的，目前将这些受体统称为模式识别受体。Toll样受体（TLRs）是一类在天然免疫系统发挥重要作用的受体，属于典型的模式识别受体。
TLRs配体及来源
TLRs属于表面模式识别受体(PRR)，PRR识别结合的某些病原微生物或其产物所共有的高度保守的特定分子结构称为病原相关分子模式(PAMPs)。不同的TLRs因其胞外区氨基酸组成的差异决定了各自有其特异性的配体。TLR1识别肽聚糖(peptidoglycans，PGN)等;TLR2的识别谱较广，可识别大部分现已发现的PAMP结构。如革兰阳性菌的肽聚糖，分枝杆菌和螺旋体的脂蛋白等;TLR3识别病毒双链RNA(dsRNA)和合成的聚肌胞苷酸poly(I/C);TLR4的识别谱较窄，主要识别革兰阴性菌的脂多糖(LPS)和具有保守类脂A结构的衍生物;TLR5识别鞭毛蛋白;TLR6主要识别PGN和脂肽;TLR7和TLR8识别病毒单链RNA(ssRNA)以及合成的核酸类似物R-(resiquimod)等;TLR9主要是识别细菌DNA中的非甲基化CpG(胞嘧啶磷酸鸟苷)基序;TLR10的配体至今尚不清楚。
TLRs除了可识别上述外源性分子之外，现发现TLRs还可识别一些内源性配体，这些配体也称之为损伤相关分子模式(damage-associatedmolecularpatterns，DAMPs)，比如热休克蛋白(HSPs)、细胞外基质的降解产物、自身的核酸成分等。TLRs这种先天性免疫的病原模式识别受体能够识别一些内源性配体原因可能是与这些内源性配体在结构上有些成分与PAMPs有相似之处有关。
TLRs信号通路
TLR因识别的PAMP性质不同，在细胞中分布也不相同。TLR1、TLR2、TLR4、TLR6分布于细胞表面，能聚集到接触微生物的吞噬体上;TLR3、TLR7、TLR8、TLR9则定位在细胞内，尤其是内质网上，并用于识别核酸，如TLR3识别dsRNA，TLR9则识别未甲基化的DNA等。TLRs/IL-1受体识别配体后，发生二聚化，进而发生构象变化募集下游的信号分子。下游的信号分子包括髓样分化因子88（MyD88），IL-1相关蛋白激酶(IRAKs),β转化生长因子激活的蛋白激酶（TAK1）,TAK1结合蛋白1和2（TAB1和TAB2）,肿瘤坏死因子6(TRAF6),NF-kB抑制蛋白激酶（IKKs）以及NF-kB，AP-1,IRFs等。MyD88分子途径是大多数TLRs信号转导的接头分子，通过激活NF-kB，AP-1来控制炎症因子的分泌；不过MyD88功能缺陷并不能完全终止所有TLRs信号，所以TLRs信号转导除了MyD88依赖途径还存在MyD88非依赖途径（如：TLR3，TLR4）。
TLRs信号通路的负调控
TLRs的激活可诱导很强的免疫应答反应，有利于机体抗病原微生物感染和组织损伤，但是过强的免疫反应也会带来不利的影响，如产生内毒素休克，自身免疫性疾病等。稳态下，机体存在TLRs的负性调节，适时终止TLRs信号，避免过强的免疫反应，具体可归结5种不同机制，（见表）：可溶性的TLRs竞争相应的配体，如可溶性TLR4，TLR2；通过跨膜负调节分子调节；利用细胞内的负调控分子：下调TLRs的表达；诱导TLRs信号过强细胞的凋亡。
总之，TLRs对免疫系统具有重要的调节作用，可以说它的发现是免疫学发展的一个重要里程碑。它不仅在观念上改变了以往对天然免疫的看法，而且在实际应用中也展示其广阔的应用前景，如佐剂的应用，临床上内毒素休克的治疗，自身免疫性疾病的治疗等。相信随着研究的深入，将推动免疫学理论的进一步发展。
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
