NK细胞
具备免疫记忆的天然免疫细胞自然杀伤细胞(NaturalKillercell,NKcell)被视为天然免疫系统里的重要成员,具有快速产生效应细胞因子和杀死病毒感染或肿瘤细胞的能力。然而至今也愈来愈多的研究显示,部分的NK细胞具有很强的适应环境变化能力及最终分化成生命周期长、高度功能的特殊细胞群,称为记忆或适应性NK细胞(memoryoradaptiveNKcells)。
NK细胞是机体重要的免疫细胞,约占血液中所有免疫细胞(白细胞数量)的5%,属于天然免疫系统的核心细胞,主要分布于外周血、肝脏和脾脏。
其表面有众多受体,分为激活性KAR和抑制性KIR两类,健康细胞的MHCI分子结合的是抑制性受体,而激活性信号很低,使NK细胞处于非激活态,避免误伤健康细胞。
NK细胞不同于T细胞和B细胞,是一类无需预先致敏就能非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞的淋巴细胞,它能迅速溶解某些肿瘤细胞,与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关,能够识别靶细胞、释放杀伤介质。
美国加州斯克里普斯研究所(ScrippsResearchInstitute)Dr.SilkePaust团队利用「人源化」免疫系统的小鼠模型与人体试验发现:NK细胞在人体中也能形成抗原「记忆」的功能。
脾脏和肝脏含有组织特异性NK细胞
Dr.SilkePaust团队首先建立一个「人源化」免疫系统的小鼠模型(BLT(BM,liver,andthymus)humanizedmousemodel),人类免疫细胞取代了小鼠的免疫细胞。利用质谱流式细胞技术(CyTOFmasscytometry)与多参数的流式细胞术(FlowCytometry)对BLT小鼠分离出的脾脏和肝脏进行NK细胞图谱分析。
相比外周血单个核细胞(PBMC)内的NK细胞,脾脏和肝脏内含有丰富的CD56hi/CD6loNK细胞,并表达CXCR6、T-bet、Emos…等不同特异性蛋白,揭示着组织特异性的NK细胞功能与特性不同于外周血内的NK细胞。由表现图谱分析,脾脏和肝脏NK细胞具有组织特异性并表现小鼠记忆NK细胞标记CXCR6、淋巴结归巢能力、细胞毒性效应和产生IFN-γ。类似结果也在人体内相应器官组织(脾脏和肝脏)的NK细胞获得。
NK细胞拥有「记忆」能力
研究中,将BLT小鼠注射HIV包膜蛋白疫苗,再从小鼠的肝脏和脾脏中提取NK细胞并分别培养一段时间。再让这些细胞暴露于遞呈HIV包膜蛋白、流感病毒HN蛋白片段、与惰性蛋白(ovalbumin)的DC细胞。结果显示,接触过HIV抗原的小鼠NK细胞在遇到呈现HIV蛋白的DC细胞组会起作用,但不响应惰性蛋白组,对流感病毒组响应亦有限。这些结果支持了」NK细胞能够回忆起曾与病原体的接触」的假设。更有趣的是,这项结果仅在BLT肝脏提取出的NK细胞验证,而脾脏的NK细胞并未表现出该特性。
人记忆性NK细胞长期存在体内为了探究NK细胞在人体内是否也具有适应性免疫与长生命周期,Dr.SilkePaust团队进行延迟型超敏反应(delayed-typehypersensitivity,DTH)人体试验;招募年龄在22-65岁之间在孩童时期患有水痘-带状疱疹病毒(varicellazostervirus,VZV)的健康成年受试者,并给他们注射水痘病毒的糖蛋白。
在注射部位,水痘患者的皮肤会产生类似水疱(blister-like)的反应。一旦水疱形成,可从水疱分离出NK细胞。分析显示,与机体其它地方的NK细胞不同,这些NK细胞表现NK细胞成熟杀伤性标记CD07,表示正在对抗原进行杀伤作用。这群活跃的NK细胞也并非是旁观者免疫细胞(bystanderimmunecells),在皮肤的水疱部位被升高的细胞因子或趋化因子招募而来;因为细胞因子和趋化因子信号本身不会触发NK细胞介导的杀伤。且在表型和功能上与供体匹配的PBMC来源的NK细胞截然不同。显示在最初感染宿主数十年后,它们迅速进入VZV-STA的攻击位点,这表明NK细胞在人类的长期抗原特异性回忆反应中发挥作用。
NK细胞拥有「抗癌」能力
对于正常的细胞而言,他们表达足够量的MHC-I类分子,就会降低NK细胞的活性,从而避免自己被误杀。但是癌细胞选择降低,无法抑制NK细胞就会被杀灭。
所以,NK细胞的基本功能就是——消灭具有主要组织相容性复合物(MHC;也称为人白细胞抗原(HLA))的I类分子的表达减少或缺失的细胞,这就是抗癌第一道防线的真面目。但NK细胞只是免疫系统的一小部分,仅占白细胞的0%。并且研究发现,人类到了25岁以后,免疫力下降,NK细胞数量变得更少,肿瘤患者及肿瘤术后患者体内NK细胞的数量及活性都发生了一定的改变,不能非常有效地发挥抗癌作用。因此,如何提高体内NK细胞的数量就成为激活自己免疫系统,从而战胜癌症的关键。
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