翻译：赵鼎涵张雨曹国政魏韬（华南农业大学食品学院）
HIV-1诱导的中和抗体与病毒包膜蛋白（Env）以不同的模式共同进化，在某些情况下获得了相当大的宽度空间。我们报道了恒河猴HIV-1包膜蛋白在猿类人类免疫缺陷病毒表达时，所引起的Env抗体协同进化模式与人类相似。这包括保守免疫遗传学、结构和化学解决方案的表位识别和精确的环境氨基酸替代、插入和删除所导致病毒持久性。
合理设计HIV-1疫苗的一个主要障碍是缺乏一个合适的灵长类动物模型，在该模型中，广泛中和抗体（bnab）可被诱导，而导致这种反应的分子、生物学和免疫学机制是以可重复和迭代的方式研究的。由于迄今为止发现的大多数HIV-1bNAB来自于长期感染HIV-1的人类，我们假设，在灵长类动物中诱导这种抗体的一种方法可能是通过用猿猴人类免疫缺陷病毒（SHIV）感染印度恒河猴（RMs），这种病毒携带的HIV-1主要或传播/创立者（T/F）env可诱导人类产生bNAbs。
目前的研究是基于这样一个前提：虽然HIV-1M组的Env多样性非常高，但HIV-1env的直接进化潜力仍然受到限制，这种悖论——在全球范围内Env的极端多样性。但是对个体即时或短期进化的限制——可以通过相互竞争的进化力量来解释。
图1B突出了血浆中和的动力学、效力和广度希夫CH感染动物RM，并确定免疫球蛋白G（IgG）为活性成分。因此，抗-HIV-1特异性IgG解释了RM血浆中所有的自体中和和异源中和活性。值得注意的是，从第56周开始，RM血浆和血浆IgG对大多数病毒都达到了ID90或ID95的阈值，并且在ID50的中点出现了陡峭的拐点，表明其具有很强的中和作用。早在感染后16周检测到的中和宽度在HIV-1感染中不常见，但并非史无前例，最常见于V2顶点bNAbs，这可能是因为它们的活性更多地依赖于较长的hcdr3而不是广泛的体细胞过度突变。我们在下文中展示了RM血浆及其分离的IgG部分以及来自RM的单克隆bNAb的活性，均针对V2顶点的一个bNAb表位，该表位包含保守的富含赖氨酸的C链和N聚糖。图1A总结了在其他六只感染SHIV的RMs中诱发的bNAbs的外观、宽度、滴度和效力的动力学，包括三只动物（RM、RM和RM），其bNAbs也针对V2顶点C链。
观察到人类和猕猴的同源env以相似的分子模式进化，这可以解释为抗体结合的抗原位点数量有限，病毒逃逸途径受限。此外，同源的人和恒河猴种系B细胞受体有利于与HIV-1env表位结合，并遵循相似的Ab-Env协同进化模式。我们通过从感染的两个RMs中分离和鉴定中和单抗来探索后一种可能性希夫CH.我们选择这些动物作为研究对象，因为它们都表现出良好的病毒复制动力学，可比的早期NAb反应，以及与人类受试者CH相似的Env进化整体模式；尽管如此，一只动物（RM）发育出bNAbs，而另一只（RM）没有。我们可能会问在这些动物中，基因和结构上有什么相似之处和不同之处。
与CHGP核心结合的FabDH的结构模拟人CD4bs抗体
这项研究的一个主要发现是，携带原发性T/FHIV-1env的shiv能在RMs中产生株特异性和异源的NAbs，这种NAbs可以在人类中以惊人的程度复制对HIV-1的反应。这种模拟包括诱导抗体的频率、动力学、效价、免疫遗传学、结构和靶抗原表位；表位识别的结构和化学特征；抗体成熟和环境逃逸的共同进化途径。以上所有都是疫苗设计中需要考虑的关键特性。我们的研究结果大大补充了先前关于携带实验室适应或动物传播的HIV-1env或Env免疫原在RMs中诱发的异源二级病毒散发性中和的报道。目前的结果，与王和同事最近的一份报告，显示了RMs中和抗体反应与人类反应的密切程度，并表明了RMs中反向工程或基于血统的疫苗引起的保护性反应在多大程度上可以预测人类对候选疫苗的反应。
一个令人惊讶的观察是，猕猴的Env进化在很大程度上再现了人类感染中同源Env的进化。相似之处包括位点特异性和氨基酸特异性突变以及插入和缺失的同一性或近似同一性。总的来说，人类和恒河猴的Env特异性序列变异的保守模式以及同源和同源的B细胞反应是收敛进化的显著例子，可能有助于新型HIV-1疫苗的设计和测试。
RMs中的SHIV复制是除了自然感染的人类外，免疫原（Env）与抗体共同作用的唯一模型系统。HIV-1和SHIV的高度易变性和动态复制导致了病毒准种的不断进化，这意味着具有足以驱动bNAb血缘亲和力成熟的结合亲和力的env不断产生。因此，感染SHIV的猕猴可以通过鉴定和快速检测Env中间产物，指导种系bNAb前体B细胞通过亲和力成熟阶段的进化来获得广度和效力，从而为疫苗设计提供特别的信息。这一假设对V2-apex靶向HIV-1疫苗的设计具有重要意义，该疫苗可以使用从CH的V2-apex变异株和其他原代env设计的免疫原在免疫球蛋白敲除小鼠和远缘猕猴身上进行快速测试。这类研究的目标是学习在RMs中持续的bNAb诱导的“规则”，然后将这些发现转化为使用SOSIP、mRNA或其他非SHIV疫苗平台的人体研究。
人们普遍认为，研制一种有效的，基于中和抗体的HIV-1疫苗需要持续激活多个种系前体B细胞，这些B细胞表达针对一个或多个典型bNAb表位簇的免疫球蛋白受体，然后进行有效的抗原驱动的抗体亲和力选择成熟。本研究表明，感染SHIV的恒河猴模型可以提示bNAb诱导的这两个关键步骤。在目前的研究中，只有少数受SHIV感染的动物开发了bNAbs，这一事实真实地反映了bNAb反应在HIV-1感染者中的自然流行，并进一步论证了恒河猴模型的相关性。当然，我们研究的一个局限性是，SHIV感染对人类来说不是一个可行的疫苗策略，CD8的耗竭也不是一个可行的策略，它被用来增加病毒的峰值和设定值。尽管如此，还是有可能将已建立的免疫平台结合起来，如Env三聚体、外域支架、病毒样颗粒，或DNA/RNA表达后再感染SHIV，以确定在猕猴体内诱导广泛中和的最佳启动和增强免疫原，作为人类HIV-1疫苗设计的分子指南。
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