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本文翻译自OMIM年10月27日更新
描述
IMDDHH是一种多系统疾病，其特点是免疫缺陷、轻度延迟的精神运动发育、婴儿的整体生长发育不良，以及低同型半胱氨酸血症。其他的特征则高度可变，如先天性心脏病和肝脏受累。
临床特点
Huppkeetal.()报告了4个不相关的儿童，在1.8到14岁之间，均有类似的多系统疾病，其特征是整体发育不良，个子矮小，免疫缺陷，以及可能的神经发育异常。这些患者在婴儿期出现生长迟缓和反复呼吸道感染，如呼吸道感染和皮肤感染。3例患者的免疫学研究显示，低甘油三酯血症和IgA缺乏症降低了转换记忆B细胞和低多糖反应，1例患者被怀疑自然杀伤细胞(NK)功能有缺陷。所有患者均有精神运动发育迟缓，尽管只是智力轻度残疾，语言障碍，学习障碍或运动功能低下；1名患者的智商测试为74。其他特征是可变的。3例患者有心脏缺陷，包括房间隔缺损、心肌病、增厚的双瓣主动脉瓣。一名患者有癫痫发作，间歇性震颤，声音嘶哑，另一名患者有轻度的非特异性畸形特征。特殊研究显示，包括磁共振波谱(MRS)，在1例患者中表现出n-乙酰基谷氨酸和肌酸降低，以及髓鞘缺失。在细胞研究的基础上，Huppkeetal.()用木犀草素和抗坏血酸治疗患者1。6个月后，肝酶已正常化，但对同型半胱氨酸水平没有影响。患者母亲报告显示积极结果，减少了感染，改善了身体症状。
分子遗传学
在四例无关联的IMDDHH中，Huppkeetal.()鉴定出NFE2L2基因4种不同的杂合子新发错义突变。(.-.)。所有突变影响N末端Neh2结构域中2个基序中的1个（ETGE或DLG），促进抑制性KEAP1（）分子的结合。来自1名患者的成纤维细胞显示突变型NFE2L2水平升高，并增加了多种基因的表达，包括参与应激反应的基因。AKR1C1()和AKR1B10()的表达最强烈。患者红细胞增多，G6PD()和GSR()活性增加，表明体内NFE2L2靶基因下游激活。患者细胞也表现出细胞溶质氧化还原平衡的不平衡，与对照相比具有更多的还原性，即更负的静息态氧化还原平衡。用抗氧化剂木犀草素治疗患者细胞将NFE2L2水平降低了高达90％，而抗坏血酸治疗效果不太理想。总体而言，这些发现提示，在缺乏应激的情况下，突变增加了NFE2L2的水平，并导致应激反应基因的组成型慢性激活，这与功能获得效应一致。
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