瓷娃娃、月亮孩子、蝴蝶宝贝、不食人间烟火的天使……这些美丽名字的背后都有一个共同的名字-“罕见病”。关于罕见病，您了解多少呢?
全球预计有超过3亿名罕见病患者，中国为多万。目前已经明确的罕见病有多种，其中80%为遗传病，如白化病、血友病等，95%的罕见病仍没有特效药，只能早诊断早预防。
据不完全统计，罕见病患者的确诊时间平均需要5年，平均诊断成本为4～5万元，这给家庭和社会带来了极大的时间成本及经济负担。
年5月22日，国家卫生健康委员会、科技部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局等五部门联合发布了《第一批罕见病》目录，共涉及种疾病。其中包括原发性联合免疫缺陷病（PrimaryCombinedImmuneDeficiency，PCID）和X-连锁无丙种球蛋白血症（X-linkedAgammaglobulinemia，XLA）。
原发性联合免疫缺陷病（PCID）是种什么病？
原发性联合免疫缺陷（PCID）是一组以T/B细胞缺陷为主的遗传性免疫缺陷病，多数呈常染色体隐性遗传，同时可伴有不同程度其他细胞缺陷的异质性疾病。至年已发现49种不同基因突变可导致该病。其中最为严重的类型称为重症联合免疫缺陷病（SevereCombinedImmunodeficiency，SCID）（1）。
X-连锁无丙种球蛋白血症（X-linkedAgammaglobulinemia，XLA）是种什么病？
XLA是由于人类Bruton’s酪氨酸激酶（Btk）基因突变，使B细胞系列发育障碍，从而导致血清免疫球蛋白水平降低或缺失，感染易感性增加的一种原发性体液免疫缺陷病，为原发性B细胞缺陷的典型代表（1）。
SCID的临床背景
SCID是一种体液免疫、细胞免疫同时有严重缺陷的疾病，由于免疫防御能力严重下降，患儿典型临床表现极易发生反复严重感染，尤其多部位、多病原迁延性感染。可发生减毒活疫苗感染和播散，不适当疫苗接种，如接种脊髓灰质炎病毒疫苗、卡介苗、水痘疫苗及轮状病毒疫苗对SCID患儿将导致致命后果（2）。SCID患儿生长发育落后或停滞，患儿反复感染、腹泻和相应基因缺陷均有关。若不经治疗，2岁内的死亡率%。
85%～90%的SCID患儿伴有已知的分子缺陷，涉及20多种基因。按照遗传方式，可分为X-性染色体/常染色体隐性遗传两种。超过70%的SCID病例为散发，且阳性家族史常常无特异性，容易被忽视。
SCID的临床治疗
SCID是可治愈的疾病，但是提前诊断、避免严重感染对于治疗成功率有显著影响，关键是早筛查诊断并早治疗效果更好。若在3.5个月之前能确诊且能接受造血干细胞移植治疗（HSCT），治愈率可达94%；若3.5月龄以上并发生反复感染的患者进行HSCT生存率则降低至50%。国内也已经具备了成熟的造血干细胞移植技术，其中的龙头就是医院的免疫科，技术水平实际已经达到国际一流，但是因为由于国内不开展SCID的筛查，导致疾病诊断不及时，常常是已经有过感染和临床表现的孩子才会被诊断，影响治疗的效果。所以国内SCID新生儿筛查已经势在必行，越早筛查患儿的治疗效果越好（2）。
SCID的筛查原理
SCID患儿由于遗传缺陷导致淋巴细胞发育缺陷，T细胞伴或不伴有B细胞缺乏/缺陷，T细胞发育过程中会形成一个DNA副产物-T细胞受体剪切环（TREC），B细胞早期成熟发育过程中亦可产生kapa重排剪切环（KREC）。这些DNA片段稳定存在于细胞内，TREC/KREC定量可以间接反映体内产生的初始T/B淋巴细胞数量。SCID孩子不能产生TREC，其中部分不能产生KREC。
利用荧光定量PCR法，可同时检测TREC+KREC，同时可筛查无丙种球蛋白血症（XLA），即SCID-plus筛查。
SCID筛查的发展
美国从年开始逐步推广SCID的筛查，年，美国发布了11个SCID筛查项目的数据（共约w新生儿筛查，利用qPCR方法检测TREC数量），结果显示：SCID的发病率约1：；同时，可检出的全部病理性T细胞减少可达1.5/00（3）。
瑞典年报告的新生儿筛查数据：采用TREC+KREC筛查，检出PID：5/10万(3/)。
台湾年的报告数据：检测到经典SCID及SCID变体共计15名，总发病率与美国相当，约1.6/10万（4）。
SCID-plus的筛查方法
新生儿出生24h后，足跟采血制成干血片，用荧光定量PCR法，同时检测TREC+KREC，可同时筛查SCID+无丙种球蛋白血症，还可检出一部分非SCID/XLA的T淋巴细胞/B淋巴细胞减少症，因此实际疾病个体的检出率远高于目标病种的发病率！
SCID-plus筛查后不同结果如何处理？
新生儿SCID筛查的目的
在患病新生儿在临床症状尚未出现之前或表现轻微时通过筛查，得以早期诊断、早期治疗。SCID患儿在出生时无临床表型，且超过70%的患儿都是散发的，所以无法通过临床表型/家族史进行识别。专家指出，在严重感染发生之前，以人群为基础的大范围筛查是早期诊断PCID的唯一方法（2）。而一旦感染发生，疾病的治疗预后又会显著降低。因此，SCID筛查需要在全体新生儿中普及，实现早筛早诊早治。
早期诊断和合理治疗，是拯救PCID患儿生命，改善其生活质量的有效措施。在我国优生优育国策指引下，对PCID早期诊治愈来愈受到社会和政府部门重视（2）。
参考文献
（1）罕见病诊疗指南（年版）
（2）赵晓东张志勇.
