近日，清华大学医学院免疫学研究所董忠军博士领导的团队在《实验医学杂志》(JournalofExperimentalMedicine)发表论文“解析淋巴细胞活化信号分子结合蛋白(SAP)依赖和非依赖的淋巴细胞活化信号分子(SLAM)家族受体信号调控自然杀伤T细胞(NKT)发育和体液免疫应答”(DissectionofSAP-dependentandSAP-independentSLAMfamilysignalinginNKTcelldevelopmentandhumoralimmunity)。这是该课题组继《免疫》(Immunity)()和《免疫》(Immunity)()发表后再次揭示人类免疫缺陷性疾病X连锁淋巴组织增生综合征(XLP)发病机制。
淋巴细胞活化信号分子结合蛋白(SAP)依赖和非依赖淋巴细胞活化信号分子(SLAM)家族受体信号的免疫调节作用。
A图为碳末端介导抑制（CMI）三元素间的协同组合法则（左）。在其中任何两元素空间距离足够接近的情况下，第三个元素作为调控多肽通过碳末端介导抑制（CMI）方式抑制L型钙通道。通过瞬时性施加小分子（雷帕霉素）连接两个多肽（PCRD和DCRD）后，高峰值、强钙依赖性失活（CDI）的钙电流（右图中粉色）峰值大幅降低（削减约65%）同时钙依赖性失活基本消除（青色）。首次揭示了碳末端介导抑制（CMI）的重要特征：无论碳末端介导抑制（CMI）效力(potency)如何，终态钙依赖性失活的电流幅值维持不变，确保碳末端介导抑制（CMI）能够削减钙内流并定量决定了其极限效力（maximumpotency），同时提示碳末端介导抑制（CMI）机制可能与钙依赖性失活等经典过程类似地参与通道的核心门控。B图SNc（黑质纹状体）神经元模型中，钙依赖性失活能够削弱CaV1.3钙电流和自发节律性振荡，进而缓解帕金森症（PD）中的钙超载（粉色），提示可利用钙依赖性失活开发新型的疾病干预手段。
淋巴细胞活化信号分子结合蛋白(SAP)基因突变导致人类X连锁淋巴组织增生综合征(XLP)，表现为多种严重免疫缺陷，如自然杀伤细胞(NK)功能低下、自然杀伤T细胞(NKT)发育受损和无丙种球蛋白血症等。董忠军课题组长期致力于X连锁淋巴组织增生综合征免疫缺陷机理研究，曾发现淋巴细胞活化信号分子结合蛋白(SAP)缺失的自然杀伤细胞偏向性不能杀伤血液细胞《自然免疫学》(NatureImmunology，)，发现淋巴细胞活化信号分子结合蛋白(SAP)调节自然杀伤细胞活化的双重机制《免疫》(Immunity，)。通过制备淋巴细胞活化信号分子(SLAM)家族受体家族全敲除小鼠，该课题组去年曾发现淋巴细胞活化信号分子(SLAM)家族受体缺陷导致自然杀伤细胞功能增强，并首次证明淋巴细胞活化信号分子(SLAM)家族受体作为自身特异性活化型受体参与自然杀伤细胞NK细胞功能获得(Immunity,)。
鉴于淋巴细胞活化信号分子(SLAM)家族受体冗余性以及偶联蛋白家族蛋白的功能复杂性，偶联蛋白缺陷引起的自然杀伤T细胞(NKT)发育和辅助性滤泡T(TFH)细胞分化缺陷的分子机制仍然不清。最新研究显示SLAM家族受体缺陷导致自然杀伤T细胞(NKT)发育严重受阻，而辅助性滤泡T(TFH)细胞分化正常，但是淋巴细胞活化信号分子(SLAM)家族受体缺失可以完全恢复淋巴细胞活化信号分子结合蛋白(SAP)缺失所导致的辅助性滤泡T(TFH)细胞分化阻滞，而对自然杀伤T细胞(NKT)发育的恢复作用甚微。因此，通过独特的动物模型，他们全面解析出淋巴细胞活化信号分子结合蛋白(SAP)依赖和非依赖的淋巴细胞活化信号分子(SLAM)家族受体信号对自然杀伤T细胞(NKT)发育和体液免疫的调控机制：淋巴细胞活化信号分子结合蛋白(SAP)依赖的淋巴细胞活化信号分子(SLAM)家族受体活化信号在自然杀伤T细胞(NKT)阳性选择过程中发挥至关重要的作用；淋巴细胞活化信号分子结合蛋白(SAP)不存在时，淋巴细胞活化信号分子(SLAM)家族受体介导淋巴细胞活化信号分子结合蛋白(SAP)非依赖的抑制信号阻止辅助性滤泡T(TFH)的分化（图）。该研究将促进了解X连锁淋巴组织增生综合征病人T细胞缺陷的分子机制，为该疾病的治疗提供理论依据。
董忠军研究员为该文通讯作者，生命科学联合中心博士生陈莎莎，硕士生蔡晨旭和PTN联合培养项目博士生李泽华为本文的共同第一作者，清华大学免疫学研究所林欣团队参与合作研究。该研究得到国家基金委、科技部和清华大学-北京大学生命联合中心经费支持。
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