ElisabettaBugianesi意大利都灵大学医学院胃肠肝病科
年10月18～22日，年欧洲消化周（UEGW）在奥地利首都维也纳隆重召开，在“非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）：有何新进展？”专题研讨会上，意大利都灵大学医学院胃肠肝病科ElisabettaBugianesi教授做了关于瘦人NAFLD的精彩报告，她以一个实际病例为导引，分析了瘦人NAFLD的可能病因及管理。本文对报告内容进行整理，供读者参考。
1例瘦人NAFLD病例报告
患者，男性，24岁，学生，身高：1.72m，体重：75kg，体重指数（BMI）：25.3，因转氨酶异常（正常值上限1.5～3倍）5年就医。
既往史：除了幼年和青春期（5～15岁）超重之外，无其他健康问题。
饮酒史：10g酒精/周，软饮料：33～66mL/d。
用药史：除了应用复合维生素补充剂以及偶尔应用非甾体类抗炎药之外，无草药应用或吸毒史。
家族史：父亲患有高甘油三酯血症和冠心病，母亲患有高甘油三酯血症和2型糖尿病。
体格检查：血压，/90mmHg；腰围，94cm；肝脏增大，无蜘蛛痣、腹水等进展期肝病的体征。
实验室及其他检查：PLT：×/L，AST：38IU/L，ALT：64IU/L，GGT：23U/L，转铁蛋白饱和度：29%，铁蛋白：ng/mL，甘油三酯（TG）：mg/dL，总胆固醇（TC）：mg/dL，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）：38mg/dL，葡萄糖：89mg/dL，HCV、HBV等肝炎病毒标志物均为阴性，α-1抗胰蛋白酶、血铜、铜蓝蛋白及24h尿铜均正常，ANA、AMA、SMA、LKM、p-ANCA、c-ANCA等自身抗体均为阴性，免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）正常，IgA型-抗肌内膜抗体（IgA-EMA）和IgA型抗组织转谷氨酰胺酶（IgA-tTG）阴性，TSH：1.03mU/mL。口服葡萄糖耐量试验（OGTT）：空腹血糖和胰岛素水平均正常，但进食后30min、60min、90min、min时的血糖和胰岛素水平均高于正常，尤其是进食后的胰岛素水平明显持续升高，计算的稳态胰岛素抵抗指数（HOMA-R）：3.3（正常2.7）。
超声扫描：增大的明亮肝。
肝活检：40%的肝细胞大泡性脂肪变性，伴小叶内轻微炎症、气球样变性，纤维间隔形成伴初始桥接纤维化，NAFLD活动度积分：6，F3期纤维化。
患者可以诊断为“瘦人”NAFLD。
瘦人发生NAFLD的病因
1.饮食因素
除了酒精性肝病可以共患NAFLD外，高果糖、高脂饮食是导致NAFLD的重要病因。
一项根据超市小票的横断面研究表明，和在超市购买葡萄酒的人相比较，购买啤酒的人可能会更多地购买薯条、黄油或人造黄油、香肠以及软饮料等不健康的食物。对美国人群摄入特定食物的长期趋势研究表明，从～年至～年期间，总能量和脂肪摄入均增加，能量摄入的增加主要来自饮料尤其是软饮料、混合食物、谷物小吃和甜点等碳水化合物，脂肪摄入也有所增加，但占总能量的百分率降低，因此，仅仅用脂肪摄入占能量摄入的百分率进行趋势评估具有误导性。
在软饮料和加工食品中，常常添加高果糖的玉米糖浆和蔗糖，已成为全球范围内食糖摄入增加的主要来源。研究表明，NAFLD患者对软饮料的摄入量是对照的5倍，经常摄入软饮料可不依赖于代谢综合征，增加NAFLD的患病率。对NAFLD患者的年龄、性别、BMI、总热量摄入等因素进行校正后，每日进食果糖与脂肪变性分级较轻和肝纤维化分期较重有关。果糖介导NAFLD的可能机制见图1，可增加肝内的甘油三酯生成和糖原异生；生成饱和脂肪酸，引起炎症和胰岛素抵抗；摄入的果糖还可能改变菌群，使紧密连接的渗透性增加，进而使更多的内毒素进入门静脉系统。
图1.果糖介导NAFLD的可能机制
2.正常体重的个体可能存在代谢性肥胖
BMI并不能很好地反映机体的胰岛素敏感性。代谢健康肥胖个体（MHO）的特征为：胰岛素敏感性正常，内脏肥胖程度低，肝脏无脂肪沉积，HDL-C较高，TG水平较低，体力活动的能量消耗较高；而正常体重代谢性肥胖（MONW）的特征包括：胰岛素敏感性降低，脂肪量较高，体重较低，内脏肥胖程度较高，肝脏脂肪沉积，TG水平较高，HDL-C水平较低，高血压，体力活动的能量消耗较低，具有发生2型糖尿病和心血管疾病的高风险。
NAFLD是无肥胖、无糖尿病人群发生胰岛素抵抗和代谢性疾病的显著预测因素。和超重人群相比较，正常体重人群的中心性肥胖对于发生NAFLD的意义更大，多项研究表明，正常体重或超重个体发生NAFLD的危险因素包括：血清ALT和TG水平升高、HOMA-R升高、中心性肥胖等。
3.先天性和获得性脂肪代谢障碍
全身脂肪萎缩患者和全身肥胖患者一样，都存在严重的胰岛素抵抗。核磁共振成像显示：全身脂肪萎缩患者显著缺乏脂肪库，伴脂质充满肝脏。研究表明，无内脏肥胖的NAFLD患者虽然代谢综合征较轻，仍然处于发生非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝纤维化的风险。因此，内脏肥胖虽然影响代谢综合征的临床表现，但并非肝损伤严重程度的主要决定因素。
人类免疫缺陷病毒-高效抗逆转录病毒治疗（HIV-HAART）为获得性脂肪代谢障碍的常见原因。
4.遗传性因素
全基因组关联研究（GWAS）表明，和NAFLD有关的候选基因主要包括patatin-样磷脂酶结构域（PNPLA）3、葡萄糖激酶调节蛋白（GCKR）和TRIB1等基因。其中，PNPLA3基因多态性与NAFLD的遗传易感性及进展存在密切关联。
PNPLA3基因变异所致NAFLD的特征为肝脏脂肪增加，但是并无胰岛素抵抗或炎症。一项研究根据BMI或PNPLA3基因型，将82例志愿者分为肥胖和非肥胖组，结果，和非肥胖组相比，肥胖组脂肪组织的促炎基因（MCP-1、CD68）表达上调，而抗炎基因（Twist1、ADIPOQ）表达下调。
PNPLA3基因分型与NAFLD患者的肝细胞肝癌（HCC）发生风险密切相关，NAFLD相关HCC患者和NAFLD对照患者之间的PNPLA3rs基因型频率存在显著性差异。
5.先天性代谢缺陷
家族性低β脂蛋白血症（FHBL）是一种常染色体共显性疾病，特征为apoB低于第五百分位数，LDL-C通常为20～50mg/dL。检出的60种以上突变可导致apoB基因的截短。肝脏脂肪变性是由于肝脏对甘油三酯输出缺陷，与肌肉或脂肪组织的胰岛素抵抗无关。FHBL患者具有发生肝硬化和HCC的风险，需要进行相关监测。
溶酶体酸性脂肪酶缺陷（LAL-D）的估计患病率为1︰～1︰，从幼儿期至老年期均可发病，患者的LAL酶活性仅为1%～12%。临床特征包括：肝肿大，转氨酶轻度升高（%），脾肿大（86%），50%的患者可发生慢性肝病，最终进展至肝硬化。患者可发生动脉粥样硬化（IIb型高脂蛋白血症，HDL-C降低）。可通过对干血样本的LAL活性测定以及对LIPA基因突变的基因检测（已发现一种E8SJM突变）确定诊断。正在进行的临床试验表明，酶替代治疗可使ALT、AST水平恢复正常，LDL-C、TC和TG水平降低，平均肝脏体积缩小12%。
6.其他
瘦人NAFLD的其他病因包括：内分泌紊乱[多囊卵巢综合征（PCOS）、甲状腺功能减退、生长激素不足]；药物相关性（胺碘酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬、皮质类固醇、其他药物）；空回肠旁路术、饥饿、全胃肠外营养（TPN）等。
瘦人NAFLD患者的管理
对于瘦人NAFLD患者，即使没有代谢综合征的组分，也要筛查是否存在胰岛素抵抗，还要对遗传性病因（PNPLA3、FHLB、LAL-D）和内分泌疾病（PCOS、甲状腺功能减退、生长激素缺乏）进行筛查。注意考虑药物相关性（胺碘酮、甲氨蝶呤、他莫昔芬、皮质类固醇、其他药物）、空回肠旁路术、饥饿、TPN等继发性病因。
尽管涉及的代谢异常较轻微，对瘦人NAFLD患者也应密切监测NASH和重度肝纤维化的发生。
证据表明，NAFLD的发生和缓解并非单独和体重变化有关，因此，对每例患者都应进行个体化治疗。
文章根据演讲幻灯编写，请登录国际肝病网站，查看演讲幻灯！
（来源：《国际肝病》编辑部）
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