在上期放疗联合免疫，点燃肺癌患者的希望之火（一）中，康岩、王鑫教授介绍了放疗联合免疫治疗的生物学机制及其在局部晚期肺癌中的应用，本期将继续介绍这一模式在转移性肺癌中的探索研究。
转移性肺癌——放疗联合免疫，柳暗花明又一村
非小细胞肺癌（NSCLC）患者中约50%发病时即存在转移，这部分患者以全身治疗为主，那么，放疗联合免疫治疗是否可以改善晚期患者的生存呢？
KEYNOTE-研究中驱动基因阴性的晚期肺癌患者5年总生存（OS）数据达到了新高度，无论程序性死亡受体-1（PD-1）配体（PD-L1）的表达状态，初治患者5年OS率可达23.2%，既往接受过放化疗患者的OS率为15.5%，而PD-L1高表达的初治患者5年OS率达到了29.6%，即使接受过治疗的患者也可达25%。
亚组分析中，前期放疗史的患者无进展生存（PFS）期明显延长，4.4个月对2.1个月（P=0.)，其中接受过颅外照射的患者PFS期可达6.3个月[比未接受者的2.0个月（P=0.）]。前期放疗史的患者OS期也显著延长，10.7个月比5.3个月（P=0.），接受颅外照射的患者OS期为11.6个月比5.3个月（P=0.）。
副反应方面，胸内照射的患者中3例（13%）发生了肺炎，没有照射的患者仅1例（1%）肺炎，3度以上的毒性反应相似。因此，该研究提示了既往接受过放疗的患者，再接受免疫治疗，能增加免疫治疗的疗效，达到改善总生存的目的。
目前已有研究者探索了晚期肺癌患者中使用放疗联合免疫治疗的方法，张玉蛟教授提出免疫治疗联合立体定向放疗（SBRT）即“I+SABR”的观点。近期《美国医学会杂志·肿瘤学》（JAMAOncol）发表了一项II期临床研究PEMBRO-RT的结果，76例患者随机分配到研究组（n=36）和对照组（n=40），研究组接受了SBRT后7天内开始应用帕博利珠单抗治疗，对照组仅使用帕博利珠单抗治疗。主要研究终点是12周时的肿瘤客观缓解率（ORR），次要终点是PFS、OS和12周时的疾病控制率（DCR）。
研究的最终结果虽然没有达到预期值（12周时的ORR从对照组的20%提高到50%），研究组和对照组的12周ORR分别为36%（13/36）和18%（7/40）（P=0.07），12周DCR分别为64%（23/36）和40%（16/40）（P=0.04），中位PFS期分别为6.6个月和1.9个月（P=0.19），中位OS期分别为15.9个月和7.6个月（P=0.16）；亚组分析中，PD-L1表达阴性的患者获益可能更大。
尽管该研究结果统计学上未达到预期值，但是数据的绝对值上出现了倍增，特别是在PD-L1表达阴性的患者中总体有效率提高了5倍。该研究采用的是单部位照射，如果遵循张玉蛟教授的多部位照射观点联合免疫治疗，是否可以通过放疗释放更多的肿瘤抗原和放射线本身对肿瘤的杀灭作用而提高免疫治疗的疗效？当然我们也不能一味地增加照射部位，还要控制毒副反应在患者可耐受的范围内，同时最佳的照射剂量、分割次数、免疫和放疗间隔的时间等，都是后续需要进一步研究的问题。
放疗联合免疫治疗的问题
放疗联合免疫治疗无论在生物学机制，还是临床实践上本身具有互补的优势，而越来越多的临床证据证实了他们的协同作用，这也为肺癌和其他肿瘤的综合治疗开创了新的篇章，然而新的治疗必然伴随着更多的治疗选择和挑战。
首先，对于早期肺癌患者是否可应用I-SABR，其疗效能否优于手术？这一问题需要临床试验来证实，目前已开展和即将开展的临床研究分别有NCT，NCT，NCT，NCT等；以及NCT、NCT和NCT。这些研究将分别探讨帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和阿特珠单抗（atezolizumab）在不能手术的早期肺癌患者中联合SBRT的应用。NCT更是将进一步探讨纳武利尤单抗联合SBRT在I期和复发的孤立病灶中的应用。以上研究的开展将会全面阐述I-SABR的概念，并为免疫治疗时代下早期肺癌患者的治疗带来更多选择。
其次，筛选治疗有效患者的标志物尚不明确。目前，免疫治疗还不能像表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）那样通过明确的作用靶点区分敏感和耐药人群，无论是肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定（MSI）或是PD-L1表达都不能很好地筛选获益人群，而放疗后PD-L1的表达可能发生变化，因此放疗和免疫治疗的联合可能会更加模糊生物标志物的作用，因此我们还需要更多研究探讨更优的标志物用于预测放疗联合免疫治疗的价值，提高治疗的性价比。
最后，放疗联合免疫治疗的时机。目前放疗联合免疫治疗在临床上应用的主要形式是：先放疗再免疫；放疗和免疫同步；免疫诱导后再放疗（各阶段均可与手术相结合）。
从作用机制上有研究认为免疫检查点抑制剂不仅可以激活杀伤性T细胞，还可以使肿瘤血管正常化，减轻肿瘤缺氧的状态，增加肿瘤对放疗敏感的可能性。因此，免疫诱导后再放疗可能会提高放疗的效果，但采用这一模式需要提前筛选出对于免疫治疗敏感的人群。
另一方面，如前文所述，放疗可以通过释放肿瘤抗原激活机体免疫，因此放疗序贯免疫治疗可能更有前景，但是肿瘤抗原释放后在人体内暴露有一定的时效性，时间过久会被机体清除，这也为免疫治疗介入的时机提出了挑战。
对于放疗同步免疫治疗后再免疫维持治疗，在DETERRED研究中有所探讨，初步数据显示该模式可能优于放疗序贯免疫治疗，从作用机制上可能会更好的增强放疗和免疫治疗的协同作用，但是放疗对淋巴细胞杀伤较强，放疗后很多患者会出现淋巴细胞下降，这是否会影响后续免疫治疗的效果，或者同步放化疗联合免疫的三强治疗，是否将带来更多更严重的副作用，特别是放射性肺炎的发生等问题都有待进一步探讨研究。
综上所述，放疗联合免疫治疗为肺癌患者带来了长期生存的曙光，改变了临床治疗策略，在挑战中也带来了更多机遇，我们仍需上下求索，为患者带来更大的获益。
作者｜康岩（医院）王鑫（中医院）
编辑｜刘婷（中国医学论坛报）
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放疗联合免疫，点燃肺癌患者的希望之火（一）专家简介
王鑫教授
中医院放疗科副主任医师医学博士硕士生导师
CSCO胃癌、食管癌指南编委
CSCO肿瘤营养治疗专家委员会委员
中华医学会放疗分会食管学组委员
中国抗癌协会肿瘤整合分会委员
中国抗癌协会放射治疗专业委员会肺癌学组委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员
北京抗癌协会食管癌分会委员
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