Areimmune-relatedadverseeventsassociatedwiththeefficacyofimmunecheckpointinhibitorsinpatientswithcancer?Asystematicreviewandmeta-analysis
研究背景
针对细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）或程序性细胞死亡1（PD-1）信号途径的免疫检查点抑制剂（ICIs）正在重塑癌症治疗的前景，并在多种癌症治疗方面取得了前所未有的临床成功。
ICIs通过阻断T淋巴细胞与肿瘤细胞或抗原递呈细胞之间的抑制通路，释放失活的T细胞，重新激活其抗肿瘤细胞的功能。免疫相关不良事件(irAEs)是ICIs的一种特有的类似自身免疫反应的副作用，几乎影响身体的每一个器官，最常见的是皮肤、胃肠道、肺、内分泌、肌肉骨骼和其他系统。由于irAEs是通过免疫激活的过程发生的，提示衰竭的免疫细胞已经恢复活力，不仅攻击肿瘤细胞，还攻击正常组织。
理论上，irAEs的发生可能对ICIs治疗有更好的作用。虽然，目前已有许多研究报道了irAEs与ICIs治疗的疗效之间的联系，但结果仍然存在争议。
研究方法
通过检索PubMed、Embase、Cochrane等数据库，截止年3月22日，共检索到篇关于irAE与ICIs疗效相关性的文章，在筛选标题和摘要后，我们从中收集了78篇可能符合条件的研究。最后，通过对全文的回顾，最终入选了30项研究，包括例患者，其中有26项研究使用PD-1抑制剂，有3项研究使用CTLA-4抑制剂，1项研究联合使用了PD-1和PD-L1抑制剂。
这项荟萃分析主要是探讨irAEs与癌症患者中ICIs疗效相关性的队列研究。主要研究终点是总生存期(OS)，次要研究终点无进展生存期(PFS)。亚组分析包括癌症类型、ICIs分类、联合治疗、样本量、模型、生存分析和用于提取数据的方法。
研究结果
在接受ICIs治疗的患者中，irAEs的发生与患者OS(HR=0.54)和PFS(HR=0.52)获益显著相关。OS(I2=?62.2)和PFS(I2=?52.5)均存在有显著的异质性。
图1irAE与OS之间的关系
内分泌(HR=0.52)、皮肤(HR=0.45)和胃肠(HR=0.68)irAEs与患者OS获益显著相关。肺(HR=1.22)和肝胆(HR=1.22)irAEs与患者OS获益没有显著的相关性。肺irAEs具有显著的异质性(I2=70.0)，其他irAEs类型无异质性。
低级别irAEs与患者OS获益显著相关(HR=0.57)，但高级别irAEs与OS获益无显著相关性(HR=0.99)。在高级别irAEs中观察到显著的异质性(I2=?83.4)，在低级别irAEs中未观察到显著的异质性。
内分泌(HR=0.57)和皮肤(HR=0.42)irAEs的发生与患者PFS获益显著相关。胃肠(HR=0.79)肺(HR=0.98)和肝胆(HR=0.94)irAEs的发生与患者PFS获益没有显著的相关性。胃肠和肺irAEs具有显著的异质性(I2=63.8，I2=58.3)，其他irAEs类型无异质性。
低级别和高级别irAEs与患者PFS获益显著相关(HR=0.42，HR=0.80)，没有观察到显著的异质性。
图2特定irAE与OS和PDF之间的关系
ICIs单药治疗组(HR=0.53)irAEs与患者OS获益显著相关，而ICIs联合治疗组(HR=0.62)irAEs与患者OS获益无显著相关。
PD-1抑制剂治疗组(HR=0.51)irAEs与患者OS获益显著相关，而CTLA-4抑制剂治疗组(HR=0.89)irAEs与患者OS获益无显著相关。
在所有亚组分层的癌种中irAEs的发生与患者OS获益显著相关。
图3亚组分析irAE和OS之间的关系
在敏感性分析中，无论删除哪一项研究，OS和PFS的汇总结果均具有显著性，表明在癌症患者中irAEs的发生与ICIs疗效之间的显著相关性是稳定、可信。
研究结论
irAEs与生存获益之间关联的机制尚未明确。目前主要有两种假设：抗原拟态理论（抗原和某些疾病的病因物质相似，导致机体把自身组织当作外界物质而产生免疫应答）和体液免疫失调理论（PD-1信号通路通过T细胞和非T细胞两种方式激活B细胞）。
本研究发现，irAEs的发生与ICIs在癌症患者中（尤其是内分泌、皮肤病和低级别irAEs患者）的疗效显著相关，但仍需要进一步的大规模前瞻性研究来验证。
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