siglec简介
Siglecs（结合唾液酸的免疫球蛋白型凝集素）是主要在造血系统细胞上发现的一类免疫调节受体。V-setIg-样结构域介导不同唾液酸化糖缀合物的识别，这可能导致免疫反应的激活或抑制。迄今为止，已在人类中鉴定出14种Siglecs，在小鼠中鉴定出9种。根据人类Siglecs的序列同源性，Siglec家族的成员可分为两类：一组包含Siglec-3(CD33)相关的Siglecs，在整个直系同源基因中显示出较低的基因保守性，但在整个家族成员中具有高度的序列同一性;另一类包括siglec-1(CD),siglec-2(CD22)，Siglec-4(MAG)和Siglec-15，它们之间的序列同一性较低。特殊的是Siglec-13存在于狒狒和黑猩猩中，在人类中被特别删除，人类中的Siglec-12已失去结合唾液酸的能力，因此被命名为Siglec-XII。siglec的携带的抑制和激活基基序siglec携带不同的ITIM/ITAM，即基于免疫受体酪氨酸抑制/激活基序。ITAM:活化受体与相应配体结合后，在细胞膜相连的一类蛋白酪氨酸激酶PTK的作用下，其酪氨酸被磷酸化，进一步招募胞内游离的其他蛋白激酶或衔接蛋白，向细胞内传导活化信号。ITIM:主要存在于某些抑制性受体分子胞内部分，与ITAM不同，ITIM中的酪氨酸发生磷酸化后，可被PTP分子上的SH2结构域所结合，从而招募PTP并使之活化，起到抑制PTK参与的激活信号转导通路作用。包含ITIM的Siglecs能够沉默依赖ITAM的免疫反应并通过募集酪氨酸和肌醇磷酸酶来抑制与基于免疫受体酪氨酸的活化基序（ITAM）相关的受体发出的活化信号。一些Siglecs（Siglec-14-15-16）在其跨膜区域中通过带正电荷的氨基酸与基于酪氨酸的激活基序（ITAM）衔接子DAP12结合，并通过募集SYK激酶来激活受体。DAP12基因是一个跨膜受体，广泛存在于自然杀伤细胞、粒细胞、单核/巨噬细胞表面，在传递活性信号中发挥重要作用。大多数人表达两对Siglecs，它们共享几乎相同的配体结合细胞外区域，但具有不同的跨膜和细胞质区域。包含ITIM的Siglecs-5和Siglec-11分别与DAP12耦合的Siglecs-14和Siglec-16配对。免疫细胞上siglec的表达SIGLEC在不同的细胞类型上显示出不同的表达模式。人siglecs主要在免疫细胞的表面表达，并且大多数肿瘤微环境的免疫细胞通过siglecs的作用共同调节。SIGLEC1主要在巨噬细胞和树突状细胞上表达。CD22在B细胞，常规树突状细胞和肥大细胞上表达。由于CD33存在于髓样祖细胞，单核细胞，巨噬细胞，小胶质细胞和粒细胞上，因此CD33的表达更加多样化。MAG仅在少突胶质细胞和雪旺细胞上表达。SIGLEC5是髓样特异性的，但与CD33不同，它在嗜中性粒细胞，单核细胞，B细胞，肥大细胞上表达。SIGLEC6是一种瘦素结合调节剂，在B细胞，单核细胞和胎盘滋养细胞上表达。SIGLEC7在天然杀伤细胞，单核细胞，肥大细胞和T细胞上表达。SIGLEC8仅在“过敏细胞”（嗜碱性粒细胞，肥大细胞，嗜酸性粒细胞）上发现，而SIGLEC9在嗜中性粒细胞，单核细胞，自然杀伤细胞，常规树突状细胞和T细胞上表达。SIGLEC10存在于一些B细胞，单核细胞，嗜酸性粒细胞上。SIGLEC11似乎仅限于巨噬细胞和小胶质细胞。SIGLEC14在嗜中性粒细胞和单核细胞上表达，而SIGLEC15在破骨细胞，巨噬细胞和树突状细胞上表达。SIGLEC16存在于巨噬细胞和小胶质细胞上。唾液酸及其与Siglecs的相互作用细胞表面覆盖着一层被称为糖萼的聚糖,这些聚糖链最末端的单糖通常是唾液酸。Gal，半乳糖；Neu5Ac，N-乙酰神经氨酸；Neu5Gc，N-羟基神经氨酸是两个常见的唾液酸序列，被许多Siglecs识别为配体。唾液酸化聚糖参与调控各种重要的生理和病理过程。目前siglec1,siglec7,CD22等已有晶体结构。Siglecs与唾液酸苷序列的相对亲和力唾液酸苷特异性的比较:+++，强绑定；++，中等约束力；+，低约束力；+/-，可检测的结合；0，无可检测的结合；ND，未确定。唾液酸聚糖-Siglec和PD1-PDL1癌细胞具有与免疫细胞相连的表面蛋白和糖，以减轻其对癌症的反应。通常，杀伤性T细胞攻击肿瘤。但是，如果T细胞的PD-1与在某些癌细胞表面过度表达的PD-L1结合，则T细胞会掉下来，从而使肿瘤细胞逃避了检测。当前的免疫疗法阻止了肿瘤细胞上的PD-L1蛋白（浅绿色）和T细胞上的PD-1蛋白（绿色）之间的相互作用，从而唤醒了针对肿瘤的免疫系统。唾液酸聚糖-Siglec与健康细胞相比，癌细胞具有更高密度的聚糖结构，其末端为唾液酸（Siglecs的配体）。肿瘤细胞表面以及肿瘤微环境中与癌症相关的唾液聚糖可通过使先天性细胞（NK细胞，髓样细胞和巨噬细胞）和适应性（T细胞）免疫系统上的Siglec受体参与而介导免疫逃避。新一轮免疫疗法可能针对肿瘤上的唾液酸糖（橙色）与天然杀伤细胞和其他免疫细胞上的糖结合Siglec蛋白（紫色）之间的相互作用。使用Siglec阻断抗体实现针对唾液酸聚糖-Siglec糖免疫检查点的靶向治疗。Siglecs的顺式和反式相互作用由于与细胞表面表达的唾液酸的顺式相互作用，大多数结合唾液酸的免疫球蛋白样凝集素（Siglecs）在细胞表面被掩盖。在细胞暴露于唾液酸酶后，该酶裂解顺式相互作用的Siglec配体，或者在某些情况下，在细胞激活后，Siglecs变得未被掩盖，这使它们可以与反式配体相互作用。即使当Siglecs被顺式相互作用掩盖时，反式相互作用也可能在与另一个细胞或病原体相遇的过程中发生，而该病原体表达的高亲和力配体可以与顺式相互作用相抗衡。CD22CD22是B细胞信号传导，稳态和存活的证据充分的调节器。BCR和CD22在静止B细胞融合的筏/clathrin域中的共定位增加可能是CD22介导的BCR信号减少的原因。在B细胞中，CD22主要位于脂筏/网格蛋白包被的凹坑中，而B细胞受体（BCR）与这些微结构域的关联很小。在没有CD22-配体结合的情况下（例如在ST6GAL1缺陷型小鼠中），BCR显示与CD22的共定位增加，这与BCR信号的减少相吻合，表明ST6GAL1缺陷型小鼠的免疫缺陷取决于CD22的存在。CD33相关的Siglecs介导的信号
CD33相关Siglecs在调节白细胞的行为有重要作用，包括抑制细胞增殖、活化，胞吞，恶化，诱导细胞凋亡，促炎性细胞因子分泌。在SRC家族酪氨酸激酶将基于细胞质酪氨酸的信号转导基团磷酸化后，Siglecs募集并激活SRC同源蛋白（SH2)，特别是酪氨酸磷酸酶SHP1（含酪氨酸磷酸酶蛋白1）和SHP2或SOCS3（细胞因子信号传导抑制剂-3）蛋白。这将启动一系列针对所列Siglecs的功能活动。Src同源区2（SH2）蛋白酪氨酸磷酸酶1（SHP-1）是一类主要表达在造血源性细胞胞质中的酪氨酸磷酸酶蛋白。没有ITIM信号基序的Siglecs，与DAP12的电荷依赖性跨膜区相互作用可提供基于ITAM（基于免疫受体酪氨酸的活化基序）的信号传导功能，通常由脾酪氨酸激酶（SYK）的募集和活化来启动。总结
Siglecs是结合唾液酸的免疫球蛋白样凝集素，主要由免疫细胞表达是免疫系统的重要调节剂，以顺式和反式两种方式结合唾液酸。肿瘤细胞表达唾液酸，这些唾液酸可以被多个siglec识别诱导免疫反应。使用Siglec阻断抗体可以实现针对唾液酸聚糖-Siglec糖免疫检查点的新一轮免疫治疗。
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