编者按：正在德国慕尼黑召开的ESMO报告的一项II期临床试验（LBA37_PR）显示，免疫检查点抑制剂nivolumab和ipilimumab联合使用作为早期错配基因缺陷的结肠癌患者术前治疗％都获得了主要病理缓解。该研究PI荷兰阿姆斯特丹荷兰癌症研究所的MyriamChalabi博士对这一结果进行了解读。
用检查点抑制剂恢复患者对癌细胞的免疫应答已经成为几种癌种的既定治疗策略。这些药物对错配修复缺陷（dMMR）肿瘤特别敏感，因为它们具有高突变负荷以及免疫检查点的表达上调。
检查点抑制剂先前已显示在转移性结直肠癌中的持久反应，这项新研究评估了其用于早期dMMR结肠癌的新辅助治疗是否会达到临床显著的反应率。
ESMO报告的结果显示，％（7/7）患有dMMR结肠癌的患者具有主要病理缓解（定义为剩余的活肿瘤细胞5％），其中7名患者中有4名（57％）达到完全缓解。相反，在pMMR肿瘤中没有观察到主要病理缓解，但是T细胞浸润显著增加。另外，免疫治疗方案耐受性良好，所有患者均接受根治性肿瘤切除术，手术无延迟。
该研究主要作者，荷兰阿姆斯特丹荷兰癌症研究所的MyriamChalabi博士评论说：“这是第一项在早期结肠肿瘤中使用免疫检查点抑制剂的研究，我们的数据表明，dMMR结肠癌的新辅助免疫治疗值得进一步研究，并有可能改变临床治疗标准，我们看到了比转移性疾病更具戏剧性的结果，这超出了我们的预料。对于MMR缺陷型肿瘤，结果令人惊讶，到目前为止，％的患者在4周内完成或接近完全缓解，这一发现将对未来的临床实践产生影响。期待在更大规模的研究中看到类似的结果，则可能会改变我们的临床实践。”
法国维勒瑞夫GustaveRoussy癌症中心癌症免疫治疗项目临床主任AurélienMarabelle博士评估该研究时表示：“该研究针对早期局限性疾病患者在早期进行免疫治疗，在新辅助治疗中应用免疫治疗，与其在黑素瘤和非小细胞肺癌中批准用于辅助治疗相反，这一点很有意思。”
然而Marabelle博士也告诫说，这项研究样本很小，没有进行随机分组，也没有设置未接受免疫治疗的对照组。“尽管目前可用的数据很有限，但如果它们在新辅助治疗中显示出完全病理缓解，这种治疗策略可能成为dMMR结直肠癌的标准治疗方法。”而且，dMMR肿瘤在局限性结直肠癌患者（~15％）中比转移性患者（~5％）更为常见。
研究介绍
LBA37_PR-Neoadjuvantipilimumabplusnivolumabinearlystagecoloncancer
ipilimumab联合nivolumab新辅助治疗早期结肠癌患者
研究者：MyriamChalabi
栏目：ProfferedPaperSession
时间：10月22日,11:15to12:45
地点：Room18-HallA2
背景程序性死亡1（PD-1）和CTLA-4阻断证实在晚期错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌患者中具有持久临床益处。这是第一项在早期dMMR和pMMR结肠癌（CC）中评估ipilimumab（抗-CTLA-4）联合nivolumab（抗-PD1）的新辅助研究。
方法可切除的早期CC患者在第1天接受ipilimumab1mg/kg，在D1+15接受3mg/kg的nivolumab。知情同意后，计划最多6周后进行手术。主要终点是安全行和可行性。次要终点包括：通过病理学反应标准评估的疗效、肿瘤突变负荷（TMB）、干扰素（IFN）?基因特征、T细胞浸润和T细胞受体（TCR）克隆性之间的关联。
结果迄今为止，针对14例pMMR（n=8）或dMMR（n=7）肿瘤患者进行了治疗。治疗耐受性良好，所有患者均接受了肿瘤根治性切除，手术没有延误。在7/7（％）dMMRCC中观察到主要病理缓解（5％活肿瘤细胞），其中4/7（57％）完全缓解。在开始治疗之前，dMMR肿瘤中四例是临床IIIB/C期。尽管在pMMR肿瘤中未观察到主要病理缓解，但在pMMR和dMMR肿瘤中治疗后均观察到T细胞浸润显著增加，特别是CD8+T细胞，中位数倍变化为2.4（p=0.）和4.8（p=0.）。更引人注目的是，尽管dMMR和pMMR肿瘤之间的TMB存在显著差异（p=0.），但治疗前TCR克隆性和IFNγ基因特征在这些肿瘤之间没有显著差异。相反，治疗后IFN?特征增加了区别响应者（dMMR）和非响应者（pMMR）的能力。
结论短期ipilimumab联合nivolumab新辅助导致％dMMR肿瘤达到主要病理缓解，且不影响手术。虽然dMMR状态和TMB与反应相关，但肿瘤炎症的预治疗措施可能具有有限的预测价值。我们的数据表明，dMMRCC中的新辅助免疫治疗值得进一步研究，并有可能改变目前的治疗标准。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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