巨细胞病毒(Cytomegalorirus.CMV)属于疱疹病毒科,人巨细胞病毒(Humancromegalorirus,HCMV)属B疱疹病毒亚科.在人群中感染广泛。能引起泌尿生殖系统,中枢神经系统,肝脏、肺、血液循环系统等全身各器官组织病变.并且与动脉粥样硬化、冠心病以及潜在的致癌性有一定的关联。目前还没有疫苗上市。
病原学
HCMV是人类疱疹病毒组中最大的一种病毒.直径为00nm,呈球形。内核由分子量为(~)x10^6kD的线状双股DNA所组成。外壳由16个壳粒(capsomer)构成对称0面体，具有典型的疱疹病毒结构。HCMV只能在人成纤维细胞的组织培养中增殖，其特点为细胞膨胀、变圆、细胞及核变大.核周围出现一轮“晕”的大型嗜酸性包涵体，因而又称“巨细胞包涵体病”(eytomegalicinclusiondisease)。
HCMV不耐酸.亦不耐热.在0%乙醚中最多可存活小时,当pH5时.或置于56°C30分钟,或紫外线照射5分钟可被火活。
流行病学
本病遍布世界各地。多数人在幼年或青年时期获得感染。随着年龄增长.抗体阳性率也随之增高。健康人群HCMV抗体阳性率为80%~%.男女无明显差异,无流行季节性倾向。
(一)传染源
传染源是患者及其急性带毒者。已发现在血液、唾液、眼泪、尿液、精液、粪便、子宫颈和阴道分泌物、乳汁等中存在HCMV。病毒可由乳汁、唾液及尿排出.可持续数周到几年。
(二)传播途径
1.垂直传播妊娠期.HCMV可通过胎盘传播给胎儿，是宫内感染最常见的病毒之一。分娩时，可经产道传播给新生儿。新生儿若经抗体阳性母亲母乳喂养1个月以上,感染率可达40%~60%.
.水平传播HCMV在人群中的感染大多为隐性感染,其传播途径较难确定。目前认为的传染源有以下几种:唾液、尿液、子宫颈和阴道分泌物、精液、乳汁。
3.医源性感染可通过输血、器官移植、体外循环和心脏手术等传播并发生感染。免疫功能正常的受血者接受污染血制品后有95%的感染属于亚临床型:而在血液病患者、肿瘤患者、移植受者等免疫功能低下者中则可引起严重感染.甚至危及生命。抗体阳性者的组织器官移植给抗体阴性者可引起80%受体原发性CMV感染。
4.性传播病毒常常存在于泌尿生殖道的分泌物、精液或宫预分泌物中.所以通过性交可直接传播。
(三)人群易感性
人是HCMV的唯一宿主。机体对HCMV的易感性取决于年龄、免疫功能状态、社会经济情况等因素。宫内未成熟胎儿最易感,可导致多种畸形.甚至死亡。年长儿童及青壮年，以隐性感染居多。而当宿主免疫力低下时,潜伏的病毒会活化而发病。艾滋病患者的HCMV感染发病率高。
感染机制和免疫应答
(一)感染机制
HCMV主要是通过与细胞膜融合或经吞饮作用进入细胞,可见于各组织器官:HCMV可能借淋巴细胞或单核细胞散播,在各种体液中发现。在健康人中.HCMV在宿主体内呈潜隐状态，但在免疫受损、缺陷等情况下则可活化并复制,引起间质炎症或灶性坏死等病变.脑内可有坏死性肉芽肿及广泛钙化。在无症状者中,也常见Th/Ts细胞比例倒置、淋巴细胞亚群发生变化。从宫颈癌.前列腺癌.成纤维细胞癌等组织中发现HCMV序列和相应抗原成分。可能HCMV与致癌有关。
(二)免疫应答
1.体液免疫应答机体的体液免疫应答主要通过产生免疫球蛋白(Ig)来完成的。HCMV原发感染后16周内均可检出IgM抗体,接着是IgA和IgG抗体。HCMV的结构蛋白和一些非结构蛋白如DNA结合磷蛋白和即刻早期磷蛋白等均能引起较强的体液免疫应答。
.细胞免疫应答HCMV感染后机体的免疫功能下降,其免疫抑制与病毒在免疫细胞中的复制有关,HCMV可在单核巨噬细胞(Mφ)、T细胞、B细胞中复制.造成淋巴细胞的多种免疫功能损害。机体的NK细胞、CTL是抗HCMV的重要效应细胞,可裂解受感染细胞而致病毒感染流产。HCMV感染可引起受染细胞表面的MHC-I类、II类抗原表达下降，而造成HCMV的持续感染。
临床表现
(一)先天性感染
在婴儿中的表现轻重不一。轻者出生后数月始发现,重者表现为全身性巨细胞病毒感染，临床表现为黄疸伴肝脾肿大、瘀点状皮疹小头畸形、运动障碍脉络膜视网膜炎.血小板减少性紫癜、视神经萎缩和肺炎,大脑钙化亦可见到。合并肺炎所致的呼吸衰竭是致死的主要原因。
(二)围生期感染
大多数无症状,此种感染可能是由母体内潜在病毒激活所致,对早产儿和体弱儿危险性较大,以神经肌肉受损为主。
(三)后天获得性感染
儿童感染后多为无症状，正常成人多表现为隐性感染,或呈单核细胞增多症表现，与传染性单核细胞增多症相仿,偶尔有持续高热或伴有明显的肝炎症状以及全身淋巴结肿大。但肺炎、心肌炎、心包炎、神经炎和神经根炎脑炎、无菌性脑膜炎、血小板减少性紫癜溶血性贫血和视网膜炎等并发症较少见。
而对于免疫抑制患者来说,巨细胞病毒感染可无症状，亦可呈各种不同的临床表现。某些器官的感染如肺炎、肝炎、胃肠道溃疡、视网膜炎、大脑病变等,但在艾滋病患者中非常多见.其严重程度显然与CD4淋巴细胞受抑制的程度相关。HCMV感染可增加移植排斥.其发病率取决于免疫抑制的程度以及器官移植的种类。
实验室检查
(一)血象检查
白细胞数升高.淋巴细胞增多.出现异形淋巴细胞,常占白细胞总数的10%以上。肝功能检查可示谷丙转氨酶(ALT)升高。
(二)病毒分离
诊断HCMV感染.病毒分离是最直接的诊断方法，可从体液如:尿、泪、乳汁唾液、精液及阴道或宫颈分泌物等.血成分和活检或尸检的各种组织中分离得到。故该法不适用于临床检测，主要用于科研。
(三)抗体检测
较为广泛的使用检测技术可通过检测血清中的IgG和IgM抗HCMV,以间接证实体内HCMV的存在。IgG阳性说明过去有HCMV感染.若HCMVIgC滴度于病程中呈4倍以上升高,亦提示为急性感染。IgM一般在感染后10-14天检出,6~8周达高峰,1~16周消失,阳性则提示有活动性感染。IgM检测快速、方便.为目前临床常用的检测手段。
(四)抗原检测
1.早期抗原免疫荧光检查(DEAFF)是在传统的细胞培养的基础上发展起来的早期快速诊断技术。
.HCMV白细胞抗原血症试验是在外周血白细胞中检测到HCMV抗原,称为HCMV抗原血症。活动性HCMV感染时.病毒抗原血症的水平高且变化快,而在潜伏性感染时不能检出或水平较低。HCMV-pp65抗原血症已被公认为HCMV活动性感染的重要标志。
(五)核酸的检测
HCMV通常是隐性感染。少数有临床症状,但多数可长期带毒成为潜伏感染，无症状潜伏感染者也能检出HCMVDNA。
诊断与鉴别诊断
(一)诊断
婴幼儿患者的母亲于妊娠期有可疑巨细胞病毒感染史(表现为肝炎肺炎、异常淋巴细胞增多等);先天性畸形;新生儿黄疸延迟消退，肝、脾肿大,重度溶血性贫血;白细胞增多伴异常淋巴细胞增多;有颅内钙化、脑部症状而原因不明。
年长儿童及成人单核细胞增多而嗜异凝集试验阴性;发生间质性肺炎或原因不明的肝炎。器官移植后接受免疫抑制治疗者以及艾滋病患者.发生间质性肺炎.肝炎均应考虑该病。
(二)鉴别诊断
先天性巨细胞病毒感染应与弓形虫病、风疹、单纯疱疹及其他病毒、新生儿败血症等鉴别;后天获得性巨细胞病毒感染应与传染性单核细胞增多症.其他病毒所致的病毒性肝炎和肺炎等鉴别。
预后
取决于患者的年龄和免疫功能状态。一般成人和儿童感染巨细胞病毒后.病情常为自限性。
并发症及后遗症
HCMV宫内感染是导致流产、死胎以及先天性残障儿的一个重要原因。先天性HCMV感染严重时可累及多脏器.最严重的后果是中枢神经系统受累.可出现先天畸形.遗留不同程度的听力、视力减退、智力迟钝.行为异常、运动失调等躯体和精神发育障碍。
治疗
妊娠早期出现原发性HCMV感染时，应尽快终止妊娠。妊娠中、晚期感染者应进一步检查胎儿有无畸形而采取相应措施。
对于有临床症状或先天性HCMV感染者可进行抗病毒治疗。进行免疫抑制治疗的患者应定期监测HCMV激活情况，尽早进行抗病毒治疗。一般选用下列药物:
1.更昔洛韦(ganciclovir)是目前抗HCMV治疗的首选药物。对免疫抑制HCMV患者的治疗,有效率高达80%。静脉给药,常用剂量为5mg/kg,每天两次,疗程14~1天.免疫缺陷者疗程需更长。更昔洛韦的主要不良反应是肝功能损害,白细胞、血小板减少.静滴局部肿痛、皮疹、恶心、呕吐和头痛等。
.膦甲酸钠(foscamet)常用于不能耐受更昔洛韦或用更昔洛韦治疗无效的HCMV病患者的治疗。常用初始剂量为60mg/kg.8小时一次,~3周,维持剂量每天90~10mg/kg.免疫缺陷者疗程需更长。主要不良反应为肾毒性、电解质紊乱、胃肠不适恶心、头痛、乏力、贫血等。
已发现上述二药的耐药毒株,HCMV可通过其编码蛋白激酶的UL97区DNA基因发生突变而对更昔洛韦产生耐药,通过其DNA聚合酶基因发生突变而对膦甲酸钠产生耐药。
3.缬更昔洛韦(valganeielovir)为更昔洛韦的前体，口服后迅速转化为更昔洛韦.用于治疗AIDS患者的HCMV视网膜炎,以及预防高危移植受体的HCMV病。
4.阿昔洛韦(acyelovir)是一种抑制疱疹病毒的广谱抗病毒药物。由于HCMV缺乏病毒特异性胸腺嘧啶核苷激酶,因而该药对治疗HCMV病无效,但能减少器官移植后症状HCMV病的发生率。
5.HCMV特异性免疫球蛋白用高效价HCMV特异性免疫球蛋白可中和HCMV阻止其细胞毒性T细胞效应,从而减轻组织损害有关。对病情危重的HCMV病患者采用。
预防
鉴于HCMV感染广泛,传播途径不易控制,且缺乏特别有效的治疗药物.因此积极预防十分重要。目前疫苗已经研制出来,但尚在观察试用中。
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