这张图是美籍华人（来自台湾）肿瘤免疫学家DanielChen和耶鲁大学原肿瘤免疫系主任IraMellman的合作结晶，应该也是肿瘤免疫圈最为知名的一张图。一定意义上，这张图可以作为打开肿瘤免疫学大门的钥匙。在此，向DanielChen老师致敬一个。
在生命的进化史上，单细胞向多细胞动物的跃进是一个里程碑式的大事件。现有的生物学研究表明，单细胞向多细胞的进化经历了漫长演化，至少有15亿年。
经历复杂的生命资源整合，在寒武纪这个历史性的节点，积累了足够能量和信息的单细胞分裂而不分离，最终完成了向多细胞演化的历史性跃进。这就是著名的寒武纪生命大爆发，分裂而不分裂，分裂进而分化，指明了多细胞动物的演化方向（当然植物和真菌也是一样的）是分化和协作。多细胞发展的高级阶段，后来居上的神经内分泌免疫系统成了多细胞生命的高级整合机能。
癌是单细胞生命向多细胞生命进化过程中一种独特生命现象：在分化的过程中再次多克隆化并逃脱系统整合机制的控制，科学界的前辈们曾冠之以“背叛”，说的是多细胞生命体内演化出一小部分脱离生命整体框架的细胞群；也有说其是“返祖”的，说的是癌细胞的去分化和发育幼稚化。
增殖与分化是细胞化生命显著的对立统一特征，多细胞化后这一矛盾更加尖锐。复制与增殖是细胞生命出现早期存在的第一本能（有兴趣可参阅：河森堡写的《我们为什么要放弃永生》），而分化是生命形式高级化的必由之路。
如果说增殖/生殖是生命对死亡问题的回应，那么分化则是生命高级化的答案，其实也是分形合作的层次化叠升。
免疫是单细胞就已经进化到非常复杂的一种生命现象（如CRISPR/Cas系统），在多细胞阶段，免疫进化成了一个超级系统或者说是超级机能。其主要指向是衰老、损伤、病态（内源性抗原暴露、感染和癌性突变）等多细胞生存的重要问题。免疫耐受和免疫反应是一种阴阳平衡的关系，如何适时适度的发动免疫攻击？在何时何种情况下应保持无为状态？是免疫机能的核心问题！
随着理论免疫学及临床免疫学的进步，在最近数十年间，人们在抗癌免疫领域获得了显著的认知升级，也取得了一系列成果，设计出了一些新的抵制癌症类疾病的工具，本《肿瘤免疫学漫谈》系列将从如下几个角度概要阐述肿瘤免疫学的主要框架：
本节要旨：
免疫现象认知史：由现象到机制，由机制到新的药物。
由历史看向未来，我们可以窥探免疫机制的全貌吗？
你生活的世界决定了你的格局和眼光。人类早期的世界，先人们眼中的石头是一种用途多多的工具，譬如现今肿瘤免疫学家手中的免疫球蛋白，似乎可以无限定制。在远古时代，免疫球蛋白一直存在，但古人无法认知也就无法利用；今天我们身处复杂的现代化世界，其实回归为零的话，这复杂的一切不过是源于科学共同体的群脑认知叠加罢了；现代肿瘤免疫学的复杂和混乱也正如此。
历史就像是一条河流，缓缓流淌，今天那些美丽的浪花其实是荷载了先人的无数智慧的；人类的智慧往往经历集体的创作后由一些杰出而幸运的个人最终整合实现，所以牛顿坦白地承认他不过是捡贝壳的小孩。我们对世界的认知，来自无数人的积累，智慧是无数人心血的结晶，他让人类在苦难中欢笑，迷茫中深思。
中国传统药学的集大成者李时珍为纠正前人谬误编著了《本草纲目》，本草一书代表了中国古代医学的高峰，但其编书体系仍未能超越东方传统医学哲学的认知结构。
中国古代长期处在整体哲学医学观的统治之下不能解脱，如同其它领域一样，中国医学一直处于一种原始蒙昧的状态之中，一部年前的古书《黄帝内经》长期被奉为医学圣经；在中国古代医学中隐约体现了对免疫的理解，如强调“正气”的重要性；在传统医学眼里，正气大致相当于自愈力，免疫稳态机能是自愈力中最主要的元素。
现代医学之父奥斯勒爵士以近代医学科学进展为基础编著了第一本现代医学架构（抛开巫术和不切实际的谬误）的医学教科书，中文翻译版史称《欧氏内科学》。
正如《师从天才》中所言的薪火相传的科学精神一样，免疫认知的历史也体现了科学圈的这种认知心路，无论是思想理论领域、实验室研发领域，还是工程实践领域，这种科学共同体跨越代际的群脑智慧，构成了人类文明的火种。
溯源：一段薪火相传的隐秘世界认知史
肿瘤免疫治疗的探索开始于年，德国WilhelmBusch医生首次报道了使用A组β溶血性链球菌主动感染造成真皮浅层淋巴管感染对一位不可手术的面部肉瘤病人的治疗效果，当时观察到肿瘤出现了显著的缩小。至年，医院骨科医师WilliamB.Coley开始以注射细菌进入肿瘤的方法治疗癌症，创立"科利毒素"疗法。这种粗糙野蛮的方法，其疗效非常不稳定，且患者可能直接死于感染。经过改进，加热失活的细菌液才变得安全。在当时，这种方法确实使一些走投无路的晚期恶性肿瘤患者在无药可医的情况下得到了缓解，甚至是长期缓解。
免疫编辑理论是肿瘤免疫学中最重要的理论之一，这是这一理论的主要创立者们，横跨余年数代人的努力；第3位是当年MSK（世界顶级癌症中心）掌门人，世代行医，才文俱佳，写过系列科普畅销书。
肿瘤免疫学的理论探索起始于德国免疫学家PaulEhrlich，这位诺贝尔奖获得者第一次提出了抗肿瘤免疫的理论设想，他认为免疫可以控制肿瘤的发展，其后一些免疫学家发展了他的学说，直到年美国免疫学家GavinPDunn和RobertDSchreiber等首次提出了肿瘤免疫编辑(TumorImmunoediting)学说，系统阐述了癌症和免疫系统之间的三阶段关系。
过继细胞治疗起源于StevenRosenberg，这是CAR-T疗法出现的前奏。其后以色列免疫学家想到了以无MHC限制性的单链免疫球蛋白为T细胞重新设计非MHC限制性的TCR。它的研究思路引发了全世界免疫学家的强烈追捧。美国CarlH.June教授在此基础上加入4-1BB或CD28共刺激信号，发展出第二代CAR-T疗法，之后更有经改造的第三、第四代CAR-T疗法。
免疫检测点抑制剂疗法萌芽于上个世纪80年代，年美国科学家JamesAllison发现了CTLA-4分子，但直到年才在《科学》杂志上发文证明，针对CTLA-4分子的抗体能够起到抗癌作用，能够使小鼠体内的肿瘤消失。年临床试验结束，开始申报新药。年，Anti-CTLA-4抗体药物Ipilimumab在美国被批准上市用来治疗恶性黑色素肿瘤，才最终真正意义上拉开了肿瘤免疫治疗的序幕。
DanielChen与IraMellman联合创立抗癌细胞免疫环因构思的精巧成为肿瘤免疫学中最核心的理论，广为人知。使用该理论后对免疫学的理解不再散乱，零碎的知识开始变得有逻辑性，其后他们更进一步发展了该理论，形成了一个宏大的框架，这篇文章在年的中国肿瘤界曾一度被热炒。
DanielChen的这个免疫微环境分类图，像不像经典的物理学分形图？
本节要旨：
基于免疫的进化起源解读免疫架构：适应性免疫是脊椎动物才有的机能，现有细胞免疫后有体液免疫。在体液免疫的发展史上，免疫球蛋白的进化经历了3个阶段：首先史IgM出现，其后史IgGIgA，最后史IgEIgD。免疫球蛋白家族发展一系列神奇的DNA表达机制来实现化繁为简：TCR双链配对机制、通过MHC实现阳性选择、通过自身肽MHC复合物实现阴性选择；VDJ重组、类别转换重组（反映了进化起源）、体细胞超突变。
肿瘤免疫学的关键理论：T细胞发动对癌细胞的攻击过程史最核心的知识，其实主要有五个过程：抗原摄取加工呈递激活、癌细胞区的固有免疫激活释放趋化因子吸引T细胞向癌区聚集、T细胞经由LFA1/ICAM1机制穿过血管进入癌区、进入癌区的免疫细胞存活下来、功能正常的T细胞识别癌细胞发动攻击。细节在于免疫环各阶段的调控因素，即第一张图上的绿色和红色。
免疫机能是一个早已被人类隐约认知生命本能，由于形态学上的弥散性，对其的认知经历非常曲折的过程，而且一直缺乏系统的理论建构，对免疫机制的一些细节也缺乏了解，免疫可能是人类最后一个深入认知的人体系统。基于现象学观察，年获得诺奖的德国EmilBehring发明了血清疗法以治疗感染，这种血清的有效成分其实就是抗体。年获得诺奖的德国PaulEhrlich提出了抗体产生的理论，所谓“侧链脱落理论”。年获得诺奖的澳大利亚人提出了“免疫耐受”理论。而对抗体结构的研究要等到年获得诺奖的美国人GeraldEdelman及RodneyPorter去实现。
在学习肿瘤免疫学的过程中，感觉核心是免疫球蛋白的产生机制，即VDJ重组。T细胞的功能产生经历TCR的双链配对：即β链寻找α链的过程，也经历TCR的优选过程：即目的在于产生与MHC恰当结合的TCR的阳性选择、产生不伤害自身抗原肽MHC复合物的TCR的阴性选择。
B细胞发育为浆细胞具备产生抗体库的能力则基于3次复杂的蜕变：VDJ重组、类别转换重组和体细胞超突变。
当然尽管免疫肿瘤的理论框架和细节有待雕琢，但基本的轮廓已经建立起来。即DanielChen的两篇洪文。另外，必须认识到，免疫抑制和激活的平衡机制是理解药物设计的核心。
原理：基于还原论的探索与整合
T细胞杀死癌细胞的过程图
可以说免疫学中最重要的微观生物学机制应当属于Ｔ细胞的胸腺内发育机制，及免疫球蛋白的VDJ重组；而在免疫学宏观层面的主要理论是细胞免疫抗癌环（由DanielChen和IraMellman共同构建）、以及关于免疫调节的阴阳图理论（此理论尚需要要进一步完善，尚缺乏DanielChen的宏大架构）。
多细胞生命在进化史上，较晚才出现MHC/TCRBCR等适应性免疫系统，而适应性免疫系统的出现是以免疫球蛋白家族这个初始功能为粘附分子的祖先蛋白为基础发展起来的。所谓MHC/BCR/TCR本质上均为免疫球蛋白。目前人类已经开发的肿瘤免疫治疗工具，超过九成是以免疫球蛋白为基础开发的。所以理解免疫球蛋白的不同及其产生机制是肿瘤免疫学的基础。
过犹不及，矫枉过正；免疫平衡才是真理！
效应T细胞藉由细胞膜表面的分子实现全程精细化调控
免疫机能呈现为一个连续的动态的两极化的谱系
免疫的激活与抑制事关生命质量、疾病与生死
本节要旨：
当前有何种药物研发策略：三个方向，癌症疫苗的策略至今无显著成绩、过继细胞因CAR-T而大显身手、T细胞功能调节剂因ICPis而有良好的开始。
未来的设计方向：仍取决于对机制的深入研究，但不外几个关键节点：调控抗原性、改善DC/T的功能、调控微环境中的免疫耐受、调控效应期T细胞的功能。
中国的道家思想中和当今科学界最有共鸣之处可能在于那句“夺天地之造化”的豪言壮语，道家基于对自然界的哲学认知和对自身的修炼认知，毅然决然地相信世界和人都是可以改造的。或许古老时代的哲人们早就发现人类可以某种程度地主宰自己的命运和健康吧！
当然道家数千年的实践主要在人类精神世界的层面，而今科学界实现了对物质世界的改造，藉由庞大的科学共同体。科学流派起源于古希腊，发挥于中世纪末期，基于实验观察的基于自然观察比较提升了人类认知世界的概论，而逻辑自洽的思维体系的建立开始将人类的认知能力提升至肉眼所不能看到的地方。其实人类的大脑天生就有某种顿悟力和审察力，轴心时代的大贤大哲已经显示着人类智力的跃升。而今我们进入了人类文明史上的第三智力跃升时代，人工智能和数据驱动时代。
设计：打造改变命运的神器
迄今最为有效的两大抗癌神器都是基于免疫球蛋白原理设计的，CAER~T本质上是一个单链球蛋白引导的T细胞而已，也就是在特异靶向性单链球蛋白抗体上装上了一个效应T细胞。而ICOis制剂不过是作用于T细胞功能调节靶点上的一些抑制性或激活性抗体罢了。
现今开发的有效免疫治疗工具主要是基于免疫球蛋白设计的，上图取自网络，基本说明了现有疗法的几大方向：直接使用IgG、抗体共轭、以T细胞为效应细胞的再定向。
汤钊猷老师主编了《现代肿瘤学》第3版，书中一幅插图以机械论的观点解读膜蛋白的调控策略，插图有错误，已经修改。
主流过继细胞疗法是基于ScFv这个独特结构设计的，也有一部分属于TCR修饰设计。
本节要旨：
治疗效应分析：毒性、癌症控制、无效、进展与超进展
治疗效应的解读：现象的微观机制分析
现有免疫疗法无论是细胞制剂还是抗体类蛋白制剂不过均是一种生物学干预工具而已，试图借此干预并改变人体内在的生理过程。人类现有的探索已经开发出一些卓有效力的药物，改变了某些罹患疾病者的任生轨迹，使得他们的生命得以延续。
这些人包含那个叫EmilyWhitehead的美丽小姑娘在内，其实自从医学创始以来就有无数人被人类的认知能力挽救了，只不过时代发展人类认知能力可改造的世界越来越大，越来越广而已！
PD-1/PD-L1通路调节剂的有效性
黑白：毒性焦虑和再生之翼
陈列平一直在强调免疫治疗的原则性问题，它提出了三大原则（有待验证啊，存争议）：局部化（自身免疫效应是全身性的激活）、正常化（免疫耐受或逃逸也是癌细胞利用了机体免疫耐受原理中的固有机制）、免疫重启（免疫原性死亡有助于免疫重启）。
现今的免疫治疗带给人类最大的惊喜在于第一次创造了一种可能至于晚期广泛转移性癌症的疗法，但由于人为调高了免疫效应某个阶段的反应设定点，该治疗法需要仔细选择有效人群，在未经选择的人群中有效率并不高，该治疗可能会导致严重甚至致死性副反应。
本节要旨：
治疗无效的原因分析
适应性耐药的机制
如何做免疫评估？免疫评估的目的在于识别有效治疗人群减少可预期的治疗毒性、分析耐药的原因重新设计治疗方案。
无效和毒性，耐药是无效的原因；既往开发的药物，如化疗药、内分泌和分子靶向药物，几乎所有药物最终都会被耐药。化疗药物的本质是毒物、而内分泌和分子靶向仍是基于细胞生存的调节机制设计的治疗方案。
然而新的设计思路免疫疗法却表现出一种不同于既往的拖尾效应，使得晚期癌症不治之症的恶名得以有机会洗脱。免疫机能是人体抵抗癌现象的最后一道防线，通过对免疫机能的调控，人类有望大幅度大踏步地实现癌症防控效力的提升。
探索：追寻失败背后的未知
现有免疫治疗面临2大挑战：
其一毒性的控制：免疫疗法的探索才刚刚开始，现有的免疫疗法设计不过是依赖于T细胞上的几个调节性功能性分子而已，未来我们需要更加深入地理解肿瘤免疫原理，以设计更加低毒高效的疗法。
其二原发和继发耐药问题：现有疗法对部分人群有效，亦同时面临者继发耐药的问题。如何识别有效人群？识别可能出现的严重不良反应？耐药性背后的适应性机制是什么？
一篇Cell文章系统综述了免疫治疗的耐药机制，但仍不够深入！
如果在未经选择的人群，现有ICPis的有效率在各病种中为10%~40%，经过分层选择，如选择抗原负荷大的，TIL浸润多和癌细胞有PD-L1表达的，并且宿主免疫系统无明显损伤（免疫细胞分类计数）和微生态未经破坏的病例。会进一步提高有效率。
但即使在TIL/PD-L1均阴性的病例亦有有效的。
目前看靶点缺失和适应性耐药是主要机制，未来需要依靠精准的治疗前免疫评估和设计新的治疗工具来实现疗效的提升。
免疫评估四分法最早有美籍华人科学家陈列平教授提出，陈列平教授也是PD-L1的发现者，也是试图使用该通路调节工具阻滞癌症发展的一批早期肿瘤免疫学家。
本节要旨：
需要整合那些数据：癌生物学、宿主即微生态、环境和其它干预手段（含行为）。
如何优化治疗策略：组合与整合。
肿瘤免疫学在快速进化之中，来自全球的群脑智慧和基于资本追捧的巨大商业驱动以及更重要的是肿瘤系统治疗方案面临的窘境和免疫治疗法革命性的潜力，在高速驱动着这一过程。免疫组库有助与了解在TME中所遭遇的抗原情况，而肿瘤免疫基因组学正在崛起，目前已经开始通过RNA转录了解TME中免疫细胞的特征，通过TCR/BCR分析确定了免疫细胞的克隆性及IG1/3在B细胞抗癌免疫中的价值。计算机数据处理技术和生物技术的整合未来会极大地改变我们对肿瘤免疫学的认知。
癌细胞有一种和宿主通信的能力，会通过细胞祖先进化史上的固有信号路径完成对宿主的影响，无论是再代谢还是免疫领域，无论是宿主全身还是局部微环境。最新研究显示癌细胞可以通过分泌TGF-β和TNF-α的形式影响肌肉细胞的代谢，最终导致肌肉萎缩。
其实在癌细胞对免疫机能的调控中也有一些这样机制，癌细胞通过启用一些古老的或者说是进化上/发育上已经沉默的通道来实现癌细胞群的局部和全身耐受，最终实现胎儿式地宿主植入。曹雪涛老师曾写过一篇转移前微环境的综述，提出了癌细胞对宿主转移前的靶器官进行转移准备的六项因素。
肿瘤微环境的构成和克隆性进化是新的治疗靶点，另外TIME研究也值得重视。
整合：诸疗法协同及机体免疫态相关影响因素
癌症的系统治疗策略经历了几个历史性的阶段：着眼于癌细胞的增殖机制，主要是DNA为核心机制的化疗药物和膜或者胞内信号传导路的分子靶向药物，其实内分泌治疗药物也是属于一种特殊的分子靶向药物。
而今有2大趋势在改变癌症的防控策略：
其一、仍是基于还原论的微观机制：靶向TME及癌细胞的多克隆进化，表现为靶向血管生成和免疫微环境调控。再者就是全程整体治疗策略的变化，带瘤生存观点和慢性病理念的提出，并落地为维持治疗和节拍化疗。肿瘤免疫治疗法的兴起为带瘤生存理念带来了革命性的进展，免疫治疗的拖尾现象，印证了癌症确实在晚期也是可控可治的。但免疫治疗法只是刚刚起步，现有工具有效率不高，筛选目标人群的临床评估体系尚未完善，未来的研发有助于治疗平民化和个性化，毒性可控并方便易用。
其二、运动肿瘤学的兴起：对运动较早的
