高迁移率族蛋白(highmobilitygroupprotein，HMGP)包括3个家族，即高迁移率族蛋白A(HMGA)、高迁移率族蛋白B(HMGB)及高迁移率族蛋白N(HMGN)。HMGB家族中又包含HMGB1、HMGB2、HMGB3三个成员。这些非组蛋白中，只有HMGB1才能够实现细胞外释放。该蛋白广泛分布在真核生物的单核巨噬细胞核中，属于一种免疫性的非组蛋白，在遗传学上表现出高度的稳定性，同时也参与脱氧核糖核酸的复制、突变、重组。一旦细胞中的一些因子被诱导，那么其相应的功能就会被激活，细胞外释放的水平就会提高。当这种非组蛋白脱离细胞进入到外部环境中，就能够与炎症因子结合，引起机体损伤。
通常情况下，单核细胞是释放HMGB1的主要对象，当炎症发生后，HMGB1水平增加，同时能够与细胞外的肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)等结合，产生慢性系统炎症表现。本研究通过分析HMGB1与几种免疫性疾病之间的关系，推断其用于诊断治疗这类疾病的可能性。
一
HMGB1与过敏性紫癜
过敏性紫癜(Henoch-Schnleinpurpura，HSP)由于机体免疫细胞功能的缺失，导致细胞功能紊乱，进而引起整个机体发生疾病。虽然HSP的细胞和分子发病机制目前仍不清楚，但异常免疫和炎症反应可以解释HSP的大部分临床表现，但是可以肯定的是HGMB1与HSP激活因子之间存在一定的相关性，并且可以参与疾病的演变过程。有研究证实，HMGP可影响免疫因子激活，从而参与多种疾病的发生和发展。目前相关的研究报道也表明，HMGP能够激活机体中的多种炎症因子，如IL-1、IL-6、IL-8、基质金属蛋白酶等；反之，许多炎症介质，如TNF-α、脂多糖、IL-1等能促使单核巨噬细胞、中性粒细胞等加速表达和分泌HMGB1，如此恶性循环，触发瀑布式的炎症反应。HMGB1可能通过诱导TNF-α和IL-6参与HSP的发病。HSP免疫反应增强、细胞凋亡增加和(或)死亡细胞清除减少，均可能导致HMGB1的释放，而HMGB1作为一种晚期促炎细胞因子，可能参与了HSP的发生及发展过程，或许可以成为HSP治疗的新靶点。
二
HMGB1与类风湿关节炎
类风湿关节炎(rheumatoidArthritis，RA)的发生部位通常在关节囊中，是由细胞免疫功能缺失所引起的，病理表现为关节局部炎症细胞增多、关节囊内发生炎症、骨组织出现伤口并且难以愈合。有证据表明RA患者及RA动物模型中HMGB1表达异常，提示HMGB1与RA的发病密切相关。炎症的产生大多数情况下是由于病变组织细胞产生炎症因子，进而引起机体的功能发生改变。目前，关于HMGB1与RA之间关系的研究还不够深入。AnderssonU等发现活动期RA患者血清HMGB1水平升高。TaniguchiN等在RA滑膜液中检测到高表达的HGMB1，其结果与AnderssonU等基本一致，且HMGB1可刺激滑膜液中巨噬细胞晚期糖基化终产物受体(RAGE)表达和TNF-α、IL-1β、IL-6分泌，使用可溶性RAGE(sRAGE)可抑制TNF-α释放。
目前，国内外有很多医学专家和学者都在研究HMGB1水平与一些临床疾病指标之间的关系，并建立对应的评估方法，虽然在一定程度上可以指导临床试验，但是评估的数据准确度较差。关于RA患者血清中HMGB1含量和疾病之间关系还有待更深入的研究。
三
HMGB1与系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，SLE)是一种自身免疫性炎症性结缔组织病，其特征是机体的组织和器官逐步衰竭，但病理过程目前尚不清楚。最近的研究指出，HMGB1的促炎和免疫刺激特性参与了SLE发病。SLE患者血清中也发现了高水平的HMGB1，进一步证实HMGB1参与了SLE的病理反应。由于真核细胞对外释放了高水平的HMGB1，加重炎症，导致自身免疫反应，而上述过程又可刺激HMGB1释放，如此循环，导致自身免疫损伤进一步加重。HMGB1是SLE特异器官损害相关的重要炎症介质，可启动和维持瀑布式炎症反应。
HMGB1在SLE发展的不同阶段均能发挥作用。细胞外的HMGB1作为促炎因子促进自身免疫和炎症的发生，增加细胞凋亡及细胞清除缺陷，而凋亡细胞为DNAHMGB1复合物的形成提供原料。复合物的不断积累，又可促进机体产生相应的抗体，进而加剧炎症反应。上述研究提示HMGB1可能参与了SLE的发病，但确切机制有待进一步研究。
由于SLE和HMGB1两者之间存在必然的联系，因此对SLE的诊断和治疗可以通过检测HMBG1的表达水平来实现。颜雪梅等通过Elisa、Western方法检测发现SLE活动期患者静脉血中HMGB1浓度有升高，且升高水平与疾病活动有关。MaoSY等通过SLE小鼠模型，给予10mg/kg抗HMGB1单克隆抗体M-4(M4)，在细胞外抑制巨噬细胞产生HMGB1，进而分泌IL-6，可减少蛋白尿的产生，提高临床治疗效果。
四
HMGB1与干燥综合征
干燥综合征(Sjogren’ssyndrome，SS)为一种慢性免疫性疾病，患者的眼部、口部都非常干燥。外分泌腺为其靶器官，也可伴有脏器损害。SS的发病机制至今尚未明确，但其与遗传、感染、免疫功能紊乱等多种因素相关。由于患者体内存在多种自身抗体，因此也可以判定该病在一定程度上是由于自身免疫系统缺失而发生的炎症。EkM等对下唇唾液腺组织的活检样本进行处理，检测唾液腺组织中HMGB1的表达，研究对象分为SS组、Sicca组(有干燥综合征临床表现但未达到干燥综合征诊断标准)以及对照组，结果发现三组唾液腺病理标本中均有单核细胞浸润，但SS组浸润的细胞数较其他两组明显增多且呈灶状分布。通过对SS部位的组织细胞进行检测发现，其中具有高浓度的HMGB1，这也说明了HMGB1可能参与到了SS中。在HMGB1高表达的区域内，还发现了高水平的TNF-α和IL-1β，表明HMGB1与SS的炎症反应有着必然的联系。DupireG等通过对SS患者血清中的HMGB1进行检测，发现其表现出高表达，并且这种现象在抗体阳性的组织中尤为显著。另外，还有研究也进一步证实了SS患者血清中HMGB1水平显著升高。目前，国内外关于HMGB1与SS的发病关系研究较少且研究结果不尽相同，HMGB1参与SS发病的具体机制尚未明确。
五
HMGB1与其他风湿免疫性疾病
HuX用ELISA方法检测多发性肌炎(polymyositis，PM)/皮肌炎(dermatomyositis，DM)患者、SLE等其他自身免疫性疾病患者及正常对照组的血清HMGB1，发现HMGB1在自身免疫性疾病组中的水平较健康对照组显著升高，PM/DM组的HMGB1水平较SLE等其他自身免疫性疾病组明显升高。TairaT等的研究结果表明，变应性肉芽肿性血管炎(AGA)患者血清中HMGB1表达异常，这也说明其参与到了疾病反应中。SobajimaJ等发现70%的原发性胆汁性肝硬化患者、89%的自身免疫性肝炎患者、9%的慢性乙型肝炎和26%的丙型肝炎患者血清中抗HMGB1和HMGB2抗体阳性，这些都说明了HMGB1参与到了多种疾病的发生发展机制中。
HMGB1广泛分布于真核细胞中，它是高迁移率族蛋白家族中唯一一种能够释放到细胞外的非组蛋白。大量的研究表明，真核细胞在不同的空间和时间上，HMGB1表达水平会有非常大的差异。目前受到诸多技术条件的限制，人们还不清楚HMB1如何参与到疾病发生机制中，并引起炎症反应。但是随着研究的不断深入，HMB1与疾病之间的关系将更加明确，其应用的前景也将更加广阔。
文章摘自：赵孟佳高迁移率族蛋白B1在风湿免疫性疾病中的研究进展儿科药学杂志.24(10):51-54.
作者：赵孟佳重庆医院
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