疾病概述
马凡综合征（marfanssyndrome，MFS）又名蜘蛛指（趾）综合征，由编码原纤维蛋白1（fibrillin-1FBN1）的FBN1基因突变导致的全身系统性结缔组织病，属于先天性遗传性结缔组织疾病，为常染色体显性遗传，个别呈常染色体隐性遗传，有家族史，发病率约0.04‰～0.1‰。病变以骨骼畸形最常见，全身管状骨细长、手指和脚趾细长呈蜘蛛脚样。而疾病以心脏大血管改变最为致命。患者多体型颀长，柔软度超人，男性及新突变病例的预后较差，但如果不经治疗，平均寿命不超过32岁。
年5月11日，国家卫健委、科技部、工信部、国家药监局、国家中医药局五部门联合下发《关于公布第一批罕见病目录的通知》，马凡综合征被列入第一批罕见病。
发病机制
目前认为其病因是由位于15q21.1，原纤维蛋白1（Fibrillin-1gene，FNB1）基因发生突变导致。FNB1基因全长约kb，编码序列为9.3kb，由65个外显子和47个内含子构成，编码的蛋白质分子量约为kD，原纤维素原（prefibrillin）蛋白含个氨基酸，其中约14%为半胱氨酸，含46个EGF样重复序列。是弹力纤维组织中与弹性蛋白相关的微纤维的重要成分，并发现在MFS的病变部位分布丰富。
FBN1基因突变已发现余种，其中MFS病人中，已发现种以上的突变，广泛分布在FBN1整个基因区域，各种突变都可以导致典型的三大系统临床表现，但症状严重的婴儿型MFS的发生主要集中在类EGF结构域中间（第23-32外显子），多数为错义突变和拼接突变。
纤维素原是构成微纤丝或弹力纤维的主要成分，广泛分布于主动脉、晶体悬韧带及骨膜。由于纤维素原异常造成结缔组织的伸展过度，导致主动脉扩张及晶状体移位。它在骨骼缺陷中的作用则通过骨膜间接发挥，结缔组织覆盖在骨膜表面，并在正常的生长过程中提供反作用力，当骨膜的弹性增加时，将出现骨骼生长过度。
临床表现
1、骨骼肌肉系统
主要有四肢细长，蜘蛛指（趾），双臂平伸指距大于身长，双手下垂过膝，上半身比下半身长；长头畸形、面窄、高腭弓、耳大且低位；皮下脂肪少，肌肉不发达，胸、腹、臂皮肤皱纹；肌张力低，呈无力型体质。韧带、肌腱及关节囊伸长、松弛，关节过度伸展；有时见漏斗胸、鸡胸、脊柱后凸、脊柱侧凸、脊椎裂等。
2、眼
主要有晶体状脱位或半脱位、高度近视、白内障、视网膜剥离、虹膜震颤等。男性多于女性。
3、心血管系统
约80%的患者伴有先天性心血管畸形。常见主动脉进行性扩张、主动脉瓣关闭不全，由于主动脉中层囊样坏死而引起的主动脉窦瘤、夹层动脉瘤及破裂；二尖瓣脱垂、二尖瓣关闭不全、三尖瓣关闭不全亦属本征重要表现，可合并先天性房间隔缺损、室间隔缺损、法乐氏四联征、动脉导管未闭、主动脉缩窄等，也可合并各种心律失常如传导阻滞、预激综合征、房颤、房扑等。
疾病诊断
诊断标准
马凡综合征由于其表现在体格、眼及血管方面的特异体征，一般说来诊断并不困难，但由于其临床表现的差异很大，特别是对于隐性马凡综合征往往造成诊断方面的困难及争论。现代的诊断标准是在年第七届人类遗传学国际大会上建立，并在年第一次国际马凡综合征专题讨论会上明确规定的标准，年，dePaepeA重新修正被视为统一标准。
1.标准的具体内容
(1)骨骼系统：骨骼系统受累需符合的条件：至少有两项主要标准或一项主要标准加两项次要标准。
主要标准：
①鸡胸；
②漏斗胸需外科矫治；
③上部量/下部量的比例减少，或上肢跨长/身高的比值大于1.05；
④腕征、指征阳性；
⑤脊柱侧弯大于20度，或脊柱前移(侧弯计)；
⑥肘关节外展减小(〈度〉；
⑦中踝中部关节脱位形成平足；
⑧任何程度的髋臼前凸(髂关节内陷)(X片上确定)。
次要标准：
①中等程度的漏斗胸；
②关节活动异常增强；
③高腭弓，牙齿拥挤重叠；
④面部表征：长头——正常头颅指数为75.9或以下、颧骨发育不全、眼球内陷、缩颌、睑裂下斜。
(2)眼睛系统：眼睛系统受累需符合标准：主要标准或至少两项次要标准。
主要标准：晶状体脱位。
次要标准：
①异常扁平角膜(角膜曲面计测量)；眼球轴长增加(超声测量)；
②虹膜或睫状肌发育不全致瞳孔缩小。
(3)心血管系统：心血管受累需符合的条件：有一项主要标准或一项次要标准即可。
主要标准：
①升主动脉扩张伴或不伴主动脉瓣返流，以及至少Valsava氏窦扩张；
②升主动脉夹层。
次要标准：
①二尖瓣脱垂伴或不伴二尖瓣返流；
②主肺动脉扩张(在无瓣膜或外周肺动脉狭窄及其它明显原因下，年龄又小于40岁)；
③二尖瓣环钙化(年龄小于40岁)；
④降主动脉或腹主动脉扩张或夹层(50岁以下)。
(4)肺系统：如果一项存在即可认为肺系统受累。
主要标准：无。
次要标准：自发性气胸；肺尖肺大泡(胸片证实)。
(5)皮肤和体包膜：一项次要标准存在即可认为皮肤或体包膜受累。
主要标准：无。
次要标准：皮纹萎缩(牵拉痕)，与明显超重、妊娠或反复受压等无关；复发性疝或切口疝。
(6)硬脑(脊)膜
主要标准：CT或MRI发现硬脊膜膨出。
次要标准：无。
(7)家族或遗传史：由于家族或遗传史在诊断中意义重大，主要标准中必须有一项存在。
主要标准：
①父母、子女或兄弟姊妹之一符合该诊断标准；
②FBNI基因中存在已知的导致马凡综合征的突变；
③存在已知的与其家族中马凡综合征患者相同FBNI基因单倍型。
次要标准：无。
2.马凡综合征的诊断前提
对特定病例：如果无家族或遗传史者，至少需有两个不同系统的主要标准以及三分之一的器官受累；如果检出一个已知马凡综合征的基因突变，一个系统中有一项主要标准和第二项系统受累即可诊断。
对特定病例的家属：在家族史中有一项主要标准、一个系统的一项主要标准和第二个系统受累即可诊断。
然而，由于MFS患者的诸多病变特点具有年龄依赖性，导致诊断敏感性较低，不利于具有MFS阳性家族史患儿的诊断。年，专家们对Ghent标准进行了进一步修订，并发布了“修订版Ghent标准”，主要注意：
1、更加重视主动脉根部瘤/夹层和晶状体脱位这两大表现，同时存在即可临床确诊；
2、为分子诊断（基因突变的检测）赋予了非常重要的意义，尽管鉴于经济负担等原因仍未列为必需检测；
3、降低了部分特异性不强的指标的权重，如硬脊膜膨出由年的主要标准降为了系统评分的因素之一，避免了过度诊断；
4、新标准为符合MFS诊断标准但还具有其他重要的不符合MFS临床表现的患者提供了鉴别诊断的思路。
鉴别诊断
需与马凡综合征鉴别的疾病：
(1)先天性挛缩性蜘蛛指征(Viljoen，etal.)；
(2)家族性胸主动脉瘤(Savunen；Emanuel，etal.)，过去称为埃德海姆囊性中层坏死；
(3)家族性主动脉夹层(Nicod，etal.)；
(4)家族性晶状体脱位(Tsipouras，etal.)；
(5)家族性类马凡体型(Milewicz，etal.)；
(6)MASS表型——近视、二尖瓣脱垂、中度主动脉扩张、皮萎纹和骨骼(马凡综合征的骨骼次要标准)病变(Pyeritz，etal.)；
(7)家族性二尖瓣脱垂综合征(Devereux，etal.，，；Roman，b)；
(8)Stickler综合征遗传性关节眼病(Stickler，)；
(9)Shprintzen－Goldberg综合征(Shprintzen和Goldberg，)；
案例分析
患者，女，血液样本送康旭医学检验所，检测项目：马凡综合征检测包+MLPA:马凡综合征（FBN1基因）
临床表型：自幼身高明显高于同龄儿，初中，现在，体型瘦长，高度近视（晶状体半膜位），心脏彩超无异常。
MLPA检测结果：
未发现受检者FBN1基因存在大片段变异。
高度可疑变异：
检测结果如下：
在受检者FBN1基因发现c.GT（编码区第号核苷酸由G变为T）的杂合核苷酸变异，该变异导致第号氨基酸由Gly变为Cys（p.GlyCys），为错义变异。该变异可能导致蛋白质功能受到影响。受检者其父母该位点均未见异常。该变异的致病性尚未见文献报道，但与该变异同一位置变异c.GA的致病性已经有文献报道，与马凡综合征（Marfansyndrome）相关，参考文献：Mutationscreeningofthefibrillin-1(FBN1)genein76unrelatedpatientswithMarfansyndromeorMarfanoidfeaturesleadstotheidentificationof11novelandthreepreviouslyreportedmutations.PubMed：（所参考数据库：HGMDPro及PubMed）。该变异不属于多态性变化，在人群中发生的频率极低（所参考数据库：0Genomes、dbSNP）。FBN1基因是马凡脂肪营养不良综合征(Marfanlipodystrophysyndrome)、马凡综合征(Marfansyndrome)、指端细小型发育不良(Acromicricdysplasia)、指端肿大型发育不良2型(Geleophysicdysplasia2)、皮肤僵硬综合征(Stiffskinsyndrome)、显性遗传Weill-Marchesani综合征2型(Weill-Marchesanisyndrome2,dominant)、家族性晶状体异位(Ectopialentis,familial)的致病基因，均为常染色体显性遗传方式（AD)；也是MASS综合征(MASSsyndrome)的致病基因，遗传方式尚未明确。以上变异有可能是致病性变异，建议结合受检者临床表现及家族史进一步分析确定该变异是否具有临床意义。
（注：c.GT，chr15:在参考文献中NM_.4:c.GA:p.GlySer）
疾病临床症状：
马凡脂肪营养不良综合征[常染色体显性、身材高大、体重指数极低、宫内发育迟缓、头大;静止性脑积水;颅缝早闭（罕见）、早衰外观;前额突出;舟状头（部分患者）;颌后缩、眼球突出;眼睑裂下斜;重度近视;晶状体异位（部分患者）、鼻子细小;鼻梁高、颚穹高;上颚狭窄、轻度二尖瓣脱垂（部分患者）;主动脉根部扩张（部分患者）、高血压（罕见）、漏斗胸（部分患者）、前囟门开放;颅缝早闭（罕见）;舟状头畸形、四肢长;大关节关节挛缩（部分患者）、蜘蛛脚样指趾;手指可过度伸展、扁平足;足外翻、易青肿（部分患者）、皮下脂肪整体缺乏;皮下脂肪极度减少、静止性脑积水;硬脊膜膨出（部分患者）;精神运动发育正常、羊水过少（部分患者）、早产、由原纤蛋白-1基因突变引起]；
马凡综合征[常染色体显性、男性在出生时的平均长度为53+/-4.4厘米;女性在出生时的平均长度为52.5+/-3.5厘米;平均的男性成年人高度为.3+/-9厘米;平均的女性成年人高度为.4+/-8.2厘米;不成比例的高身材，上下身比小于0.85;两臂伸展距离与身高的比值大于1.05、男性青春期相关的生长速度峰值早2.4年和女性早2.2年、头长、颜面长窄;颧骨发育不全;小颌畸形;颌后缩、眼球内陷;晶体异位;近视;轴长增大;角膜平坦;视网膜脱离;虹膜发育不全;早期青光眼;早期白内障;眼睑裂下斜;原发性小梁发育不全（部分患者）;斜视（部分患者）;外斜视（部分患者）;内斜视（罕见）;远视（罕见）、颚穹高;上颚狭窄、牙齿拥挤、主动脉瓣关闭不全;二尖瓣返流;二尖瓣脱垂;充血性心力衰竭;三尖瓣脱垂;二尖瓣环提前钙化、主动脉根部扩张;主动脉夹层;升主动脉瘤;其他主动脉段动脉瘤罕见;肺动脉扩张、最严重的表现为肺气肿;气胸;肺疱疹、漏斗状胸;鸡胸;胸骨不对称、复发疝或切口疝、早期关节炎、脊柱侧弯;脊柱后侧凸;胸椎前凸;脊椎前移;腰骶部硬膜扩张、髋臼突出、长骨过度生长（蜘蛛指/趾）;关节过度活动;关节挛缩;膝反屈、蜘蛛脚样指趾、扁平足;足长且窄;弓形足;锤状趾;内踝关节内旋、膨胀纹;皮下脂肪减少、肌肉量减少;皮下脂肪减少、真皮纤维蛋白-1免疫染色减少、大约25%的患者源于新基因突变、由原纤蛋白-1基因突变引起]；
指端肿大型发育不良，2型[常染色体显性、身材矮小、快乐面孔;面颊丰满;人中长;人中扁平、眼距过宽、鼻子缩短、上唇薄、进行性瓣膜增厚;二尖瓣狭窄;二尖瓣关闭不全;二尖瓣脱垂;三尖瓣狭窄;主动脉瓣狭窄;主动脉瓣关闭不全、肺动脉性高血压、喉狭窄或喉功能不良、呼吸功能不全、肝脏肿大、骨龄延缓;关节活动性降低;关节僵硬、椎体卵圆形、骨骺锥形;长管状骨短、手短、脚短;脚尖走路、皮厚、各组织中溶酶体样贮藏液泡、部分患者因心肺受累导致早死、由原纤蛋白-1基因突变引起]；
家族性晶状体异位[常染色体显性、单独的晶状体异位（先天性晶状体脱位）、由原纤蛋白-1基因突变引起]；
皮肤僵硬综合征[常染色体显性、身材相对矮小（部分患者）、关节活动受限、屈曲挛缩、远端指间关节皮肤结节（部分患者）、全身皮肤厚而硬化、脂肪营养不良（部分患者）;肌无力（部分患者）、弥漫性压迫性神经病变（部分患者）、由原纤蛋白-1基因突变引起]；
指端细小型发育不良[常染色体显性、身材严重矮小、假性肌构建、脸圆;人中长;人中突出;轻度面部畸形、睫毛长;眉毛边界清楚、球状鼻;鼻孔前倾、嘴巴小;唇厚、骨龄延缓、椎体卵圆形、骨骺锥形;股骨头内凹;长管状骨变短、手短;掌骨短而粗硬;指骨短而粗硬;第二掌骨在桡侧近端呈切迹状;尺侧第五掌骨呈切迹状、脚短、皮厚、睫毛长;眉毛边界清楚、声音嘶哑、生长软骨结构无序，与??细胞的岛屿和胶原异常排列有关、由原纤蛋白1基因(FBN1,{.])突变引起]；
Weill-Marchesani综合征，2型，显性遗传[常染色体显性、相称的身材矮小;成年男性身高-cm;成年女性身高-cm、体格健壮、短头畸形、上颌骨发育不全、重度近视;青光眼（80%的患者）;晶状体异位（占84%）;失明;小球形晶状体（小球面镜片）（74%）;前房浅;白内障（占28%）、鼻梁低、上颚狭窄、牙齿畸形;牙齿不整、心脏畸形（占13%）;二尖瓣关闭不全;主动脉瓣狭窄;肺动脉瓣狭窄;动脉导管未闭;室中隔缺损、肋骨宽、关节僵硬（手、肩、肘、膝和踝关节）;关节受限、头盖骨宽;眼眶小且浅、脊柱侧弯;腰椎前凸增加;椎管狭窄、皮质薄、手宽;短指（趾）;掌骨宽;趾骨宽、趾骨宽、皮厚（占74%）、轻度精神发育迟滞（18%）、见（）与常染色体隐性遗传形式表型相似、由原纤蛋白-1基因突变引起]；
MASS综合征[-]；
一代测序验证结果：
MLPA结果：
治疗预后
目前尚无特效治疗，主要是针对各系统的病变进行相应的治疗。
眼部异常可进行相应的手术或药物治疗。
雌激素治疗可阻止骨骼过度生长，对生长过快或有脊柱侧凸，扁平足且并发疼痛的小孩可以使用。
近青春期或青春期女性恢复性腺轴节律，可服用雌激素及黄体酮治疗利于阻止过度生长。
对主动脉扩张的患者，应避免剧烈运动。β受体阻滞剂可减少心输出量，如普萘洛尔常规应用在主动脉根部扩张开始出现的病人。目前，升主动脉及主动脉瓣联合移植已经有很高成功率，升主动脉直径大于50mm的患者应考虑手术治疗。若主动脉直径超过60mm，无论有无主动脉反流都应进行预防性置换术，紧急手术的死亡率较择期手术高5倍。随着科技进步，目前手术成功率已在90%以上。若提示有主动脉夹层动脉瘤破裂者，应及时手术治疗。
遗传咨询
由于该疾病属于常染色体显性遗传，外显率高，约15%患者为新突变所引起。父母一方患病，他们的后代就有50%的几率患病，如果父母双方都患病，那么后代发病的几率是75%。DNA测序、单链构象多态、异源双链分析及长RT-PCR等方法均已用于序列变异的检测。马凡综合征的临床表型较复杂，在进行基因型与表型分析时，判断突变的位置要比突变的类型更重要。
(1)解释MFS的遗传类型、表型特征、基因表达的异质性与预后。
(2)对有阳性家族史的胎儿提供产前监测。
(3)对MFS提供治疗及保健方面的指导。
(4)妊娠期间的血流动力学改变及激素变化将增加MFS患者危险性，一般认为，主动脉根部直径超过40-42mm不宜妊娠。晚期妊娠患者若升主动脉直径超声45mm，应在妊娠38周行剖腹产。
(5)产前诊断确认为本病的患胎，多主张终止妊娠。
参考文献
[1]秦莹莹.马凡氏综合征的分子遗传学研究及产前诊断进展[J].国外医学计划生育/生殖健康分册，，25(6):-.
[2]ChanYC,TingCW,etal.Ten-yearepidemiologicalreviewofin-hospitalpatientswithMarfansyndrome[J].AnnVascSurg,,22(5):-.
[3]StuartAG,WilliamsA.Marfanssyndromeandtheheart[J].ArchDisChild,,92(4):-.
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