作者：刘涛张清媛
单位：哈尔滨医院
众所周知，肿瘤的发生会使机体产生免疫反应来抵抗肿瘤的进展。在乳腺癌中，肿瘤的进展和免疫系统两者之间的关系越来越受到重视。肿瘤微环境中有多种能够控制恶性细胞生长的免疫细胞。化疗和靶向治疗均能够调节机体免疫环境。与化疗等直接杀伤肿瘤细胞的传统方法不同，免疫治疗其靶点是激发人体自身的抗肿瘤细胞的能力，而并非肿瘤细胞。另外，免疫治疗的特异性高，对正常组织损伤较小。因此，针对患者的免疫系统，通过调节其在肿瘤微环境以及宿主中的作用，研究其相应的作用机制，可为后续乳腺癌的治疗提供新的方向。本文将围绕肿瘤浸润淋巴细胞，乳腺肿瘤相关抗原疫苗，乳腺癌治疗的免疫靶点以及乳腺癌的治疗和免疫系统的关系作一综述。
肿瘤浸润淋巴细胞
乳腺癌细胞生长的微环境包括成纤维细胞、内皮细胞、免疫细胞和脂肪细胞等基质细胞以及细胞外基质成分，它们共同促进乳腺癌的发生与发展。其中，抗肿瘤免疫细胞和分子以及免疫抑制性细胞和分子共同构成了乳腺癌的免疫微环境。免疫系统可在微环境中发挥抗癌的作用，不同的免疫细胞产生的整体影响是由细胞分布和整体的免疫环境共同决定的。
乳腺癌中免疫浸润细胞是一些以T淋巴细胞为主（约75%），其次是B淋巴细胞（20%）、单核细胞（10%）和自然杀伤细胞（5%）的肿瘤浸润淋巴细胞（tumorinfiltratinglymphocytes，TILs）。CD3+T淋巴细胞分为CD4+T辅助细胞（Th）、CD8+细胞和CD4+调节性T细胞（Treg）。CD4+淋巴细胞由所有的Th细胞组成，其中部分具有激活效应，部分具有抑制效应。研究表明，白介素36γ（IL-36γ）可通过刺激Th1分化提高细胞免疫来促进抗肿瘤免疫的应答。CD8+淋巴细胞是肿瘤特异性细胞获得性免疫的关键成分，其肿瘤浸润提示着较好的预后和病理学完全缓解（pCR），尤其是在ER阴性的乳腺癌患者。另一方面，Treg则通过提升免疫耐受状态发挥抗肿瘤作用。紫杉醇类和蒽环类药物均可以通过降低局部Tregs的数量，从而降低FOXP3引起的抗肿瘤免疫抑制。有研究指出，乳腺癌新辅助化疗后的pCR率与肿瘤中浸润的FOXP3+Tregs数量下降具有相关性。
B淋巴细胞和获得性体液免疫反应的研究较少。数据显示，B淋巴细胞升高预示更好的预后，尤其是在高增殖度的肿瘤中，例如三阴性乳腺癌（triple-negativebreastcancer，TNBC），但有数据显示，有一组名为肿瘤诱发的调节性B淋巴细胞，通过刺激T细胞转变为Tregs而促进乳腺癌的转移。
肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤微环境中的一种重要的炎性细胞，同时具有异质性。血液中的单核细胞在刺激下分化成为M1和M2型巨噬细胞。目前认为，M1型巨噬细胞在机体免受感染和杀伤肿瘤细胞中有重要作用。而M2型巨噬细胞通过多种机制促进乳腺癌的血管生成，肿瘤浸润与转移。
大量临床试验证明TILs可预测ER阴性或TNBC患者对新辅助化疗的反应。尽管肿瘤免疫微环境具有多样性，但没有证据显示这些不同的免疫细胞比TILs水平具有更高的预后判断价值。
乳腺肿瘤相关抗原疫苗
肿瘤疫苗作为机体主动免疫的形式，通过诱导体液免疫或者细胞免疫杀伤肿瘤细胞而抑制肿瘤的生长、转移及复发。目前肿瘤疫苗已在多个临床试验中取得成效，并且将其与化疗及放疗结合可增强免疫调节的作用。乳腺癌疫苗的实现需要具备两个条件：一是拥有合适、高效的抗原呈递系统；二是要有足够特异和高效的抗原。抗原呈递主要通过树突状细胞、全肿瘤细胞、多肽相关抗原和病毒质粒等四种方式进行。其中，多肽疫苗因其构造相对简单，易于大量生产和纯化而更多地受到白癜风的发病原因太原能够治好白癜风的医院
