儿童原发性免疫缺陷病五例临床分析
李小青李丹段明玥冯媛
原发性免疫缺陷病(primaryimmunodeficiencydisease，PID)是一类以单基因遗传为主的免疫缺陷疾病。国外流行病学研究认为，具有临床表现的PID发病率为1/~1/活产婴[1]。由于PID的临床表型极为复杂，确诊有赖于免疫学筛查和基因分析，故我国目前仅有极少部分PID患儿得到确诊，而早期诊断是提高PID患儿生存率和生活质量的关键。本文就近3年来确诊的5例PID患儿临床资料进行分析总结，以期为基层临床儿科医师提供参考。
一、病例资料
例1:
患儿男，54d，因“反复抽搐，吐奶13d”入院。13d前无诱因双眼上翻，面色发青，四肢抖动，双拳紧握，头向后背，口吐泡沫，持续数十秒后自行缓解，每天抽搐达10余次，抽搐后精神欠佳，伴吐奶、咳嗽，无发热。
入院查体:T36.3°C，P次/min，R36次/min，BP70/45mmHg，体重5.0kg。眼距较宽，耳廓较薄，前囟平软，口周微发绀，双肺可闻及痰啰音及细小湿啰音，以双侧肺底为著，胸骨左缘2~4肋间可闻及III/6级收缩期粗糙吹风样杂音，向四周广泛传导，可扪及震颤。肝肋下1.5cm，质软，脾肋下未扪及。
神经系统查体:颈软，双瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，鼻唇沟对称，悬雍垂居中。双侧膝腱反射、跟腱反射正常，双侧巴氏征阴性，布氏征阴性，克氏征阴性。
患儿系1胎1产，足月顺产，无宫内窘迫及窒息史。母孕早期有饮酒及感冒病史。父母体健，非近亲婚配。患儿自生后28d始因肺部感染曾在当地输注人血丙种球蛋白(IVIG)。当地查血钙0.67mmol/L。胸部CT示胸腺缺如。心脏超声示先天性心脏病:房间隔缺损并室间隔缺损。血甲状旁腺激素(PTH)22.69pg/ml(15~65pg/ml)。
T细胞亚群:
CD3+个/μl(59%)(正常:绝对计数~个/μl，百分比55%~84%)、
CD3+CD4+个/μl(43%)(正常:绝对计数~个/μl，百比31%~60%)
CD3+CD8+96个/μl(15%)(正常:绝对计数~个/μl，百分比13%~41%)
CD4+/CD8+比值2.84，
CD16+CD56+(NK细胞)个/μl(25%)(参考:绝对计数90~个/μl，百分比5%~27%)、
CD19+(B细胞)个/μl(16%)(参考:绝对计数90~个/μl，百分比6%~25%);
体液免疫检查结果显示:IgG10.6g/L(正常值3.68~9.28g/L)、IgA0.07g/L(正常值0.08~0.56g/L)、IgM0.12g/L(正常值0.38~1.26g/L)。
肝功能ALT44U/L，AST63U/L，余正常。血、尿、粪常规、肾功能、心肌酶、甲状腺功能均正常，TORCH抗体系列均阴性，脑电图提示正常脑电波形。
临床诊断:(1)先天性胸腺发育不全(DiGeorgeSyndrome，DGS);(2)低钙惊厥。入院后给予抗感染、IVIG、补钙等治疗共9d，患儿症状消失，肺部感染控制，复查血钙正常出院。
例2:
患儿男，1岁10个月。以“反复发热2个月”代诉入院。
新生儿期因“重症新生儿肺炎”住院治疗39d出院。出院后每隔2个月需住院治疗一次，曾先后诊断“上呼吸道感染”、“淋巴结炎”、“溃疡性结肠炎”(具体用药不详)。
此次患儿反复发热2个月，入院时查体双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。心音有力，未闻及杂音。腹软无压痛，肝脾肋下未触及。神经系统生理反射正常，病理反射未引出。肛周10点位置可见一0.5cm×0.5cm大小脓肿，周围皮肤潮红。入院后因留置针部位感染出现皮肤疖肿。给予IVIG、头孢曲松钠、美罗培南、万古霉素、阿奇霉素等治疗体温不稳定。
辅助检查:多次血常规:WBC(10~23)×/L，嗜酸粒细胞计数(0.7~1.5)×/L;腹部超声显示多发肝内低回声区，考虑多发肝脓肿;胸部CT提示:双肺多发斑片状、条索状阴影，右肺上叶、中叶局部透光度增强，考虑双肺纤维化，有肺气肿;骨穿示:粒细胞颗粒稀少，分布不均匀，嗜酸细胞较易见，其余大致正常。生化:肝功能、肾功能、自身抗体、甲胎蛋白均正常。血沉60mm/1h，CRP12.9~17.5mg/L(正常0~5mg/L)。
微生物检查:EB病毒IgM(+)，支原体抗体阴性。
细胞免疫方面:CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD4+/CD8+、CD19+(B细胞)均在正常范围。
体液免疫:IgG8.5g/L、IgA0.89g/L、IgM1.07g/L、IgEIU/ml(正常值0~IU/ml)。
临床疑诊高IgE综合征。经重庆医院临床免疫研究室检查，四唑氮蓝试验(NBT)提示吞噬百分率为0，细胞呼吸爆发试验阴性，CYBB基因拼接错误，
故确诊慢性肉芽肿病(chronicgranulomatousdisease，CGD)。
例3:
患儿男，4岁7个月，因“反复呼吸道感染4年，发热、咳嗽6d”代诉入院。
4年前始发现患儿易感冒，每1~2个月呼吸道感染1次，1年前因患“支气管肺炎”在当地输注IVIG(量不详)。6d前无诱因发热，体温最高达38畅7°C，伴单声咳，门诊以“化脓性扁桃体炎”收住。
入院查体:T36.3°C，P次/min，R26次/min，BP88/55mmHg，体重16kg，发育正常，营养中等。双侧扁桃体II度大，表面可见白色膜状分泌物。心肺腹无异常，神经系统查体无异常。患儿系第2胎第2产，足月顺产，出生体重3畅35kg，无宫内窘迫及窒息史。生长发育同正常同龄儿。按期预防接种。其姐8岁，身体健康，父母体健，非近亲婚配。
入院后查血常规WBC12.8×/L，N1.0×/L，L10.1×/L;胸片提示双肺纹理粗重。肝功能、肾功能、心肌酶均正常。CRP15.6mg/L。
体液免疫示:IgG0.43g/L、IgM3.18g/L、IgA0.07g/L。
T细胞亚群:CD3+个/μl(75%)、CD3+CD4+个/μl、CD3+CD8+个/μl、CD4+/CD8+比值2.83，CD16+56+(NK细胞)个/μl(4%)、CD19+个/μl(21%)。经抗感染治疗后患儿体温恢复正常，咳嗽缓解。
经上海交通大医院流式细胞术检测CD40L表达缺陷，确诊X连锁高IgM综合征(X-linkedHighIgMsyndrome，XHIM)。
例4:
患儿男，3岁9个月，以“间断发热2个月，腹泻3d”代诉入院。
2个月前无明显诱因开始发热，体温最高39.8°C，伴畏寒、寒战，无咳嗽、腹泻，多次查血常规示白细胞明显升高，最高达47×/L，当地抗感染治疗后体温可正常，但间隔1~2周后再次发热。3d前，患儿体温最高40.2°C，伴腹泻，每日10余次，大便呈黄色稀糊状，可见少许黏液，无脓血，伴脐周疼痛，无呕吐。
既往史:出生后出现脐带结扎处红肿、脓性分泌物，外用碘伏后结痂、脱落。3岁前居家，无反复感染史。3岁后上幼儿园，8个月内出现上呼吸道感染6次，“支气管炎”1次，抗生素治疗有效。父母非近亲婚配，家族中无类似病史。
入院查体:T36.1°C，R20次/min，P88次/min，BP/70mmHg，体重15kg。浅表淋巴结可扪及。咽充血，双侧扁桃体I度肿大。心、肺、腹、神经系统查体未见异常。入院查血常规:WBC29.3×/L，L0.，N0.;
T淋巴细胞亚群:
CD3+个/μl(93%)，
CD3+CD4+个/μl(61%)，
CD3+CD8+个/μl(26%)，
CD4+/CD8+2.34，
NK细胞个/μl(3%)，
CD19+25个/μl(1%)。
体液免疫:IgG0.07g/L，IgM0.17g/L，IgA0.25g/L，IgE18.9IU/ml。
骨髓细胞学:粒系占68%，原始以下各阶段细胞均见，以杆状核为主。部分细胞可见中毒颗粒。红系占17%。淋巴细胞、单核、浆细胞、网状细胞大致正常。胸部CT:胸腺发育正常。查自身抗体、EBV抗体系列、结核抗体、结核杆菌DNA、HIV、抗“O”、RF、支原体抗体、衣原体抗体均阴性，血沉、肝肾功能、心肌酶、电解质、尿、粪常规均正常。血培养均无细菌生长。入院后给予抗感染及补液、对症治疗，患儿热退，症状消失。
初步诊断:X连锁无丙种球蛋白血症?经上海交通大医院BTK基因检测确诊X唱连锁先天性无丙种球蛋白血症(Xlinkedagammaglobulinemia，XLA)。
例5:
患儿男，56d，以“间断发热20d”代诉入院。
患儿系第1胎第1产，出生体重2.5kg。生后无窒息。20d前无诱因出现发热，体温最高41°C，有轻咳，喉中有痰，呛奶、口吐白沫、吐奶，非喷射状，为胃内容物，每天3~4次，当地诊断“支气管肺炎”给予头孢曲松、更昔洛韦、万古霉素、亚胺培南、血浆、IVIG等治疗体温仍未恢复正常。
5d前出现皮疹，为红色斑片状，压之褪色，始于面部，渐波及躯干、四肢，部分皮疹表面出现蜕皮。1d前出现双下肢硬性水肿，门诊以“发热待查”收住。
查体:T36.5°C，P次/min，R45次/min，BP82/50mmHg，体重4kg。颜面、躯干、四肢均可见红色斑片状充血性皮疹、高出皮面、疹间皮肤正常。卡痕处结痂，周围有红晕。全身浅表淋巴结未扪及。扁桃体未发育。双肺可闻及细小湿性啰音。心音有力，律不齐，可闻及早搏7~8次/min，未闻及杂音。肝肋下4cm，脾肋下3cm。双小腿外侧可触及硬肿，双足水肿，呈非凹陷性。双侧睾丸体积增大，双下肢肌张力增高，神经系统检查未见异常。查血常规:WBC17.4×/L，N46.2%。CRP44.53mg/L。脑脊液培养提示鸡肠球菌，对万古霉素敏感。血培养提示肺炎克雷伯杆菌，对头孢曲松、美罗培南敏感。脑脊液常规:白细胞10×/L，生化:糖2畅94mmol/L，蛋白mg/L。肺炎支原体抗体、TORCH唱IgM、呼吸道病毒抗体系列、CMV-DNA、EBV-DNA均阴性。
细胞免疫示:
CD3+个/μl(88%)，
CD3+CD4+个/μl(73%)，
CD3+CD8+个/μl(14%)，
CD4+/CD8+5.23，
NK细胞个/μl(10%)，
CD19+个/μl(2%)。
体液免疫:IgG2.13g/L(IVIG治疗后)，IgM0.06g/L，IgA0.07g/L。
初步诊断:XLA?家长因经济困难放弃进一步检查及治疗。
二、讨论
PID是遗传因素致免疫细胞或免疫分子缺陷引起免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的一组疾病。到目前为止PID种类共有约种，其中余种已明确致病基因[2]，其临床主要表现为患者易发生感染、自身免疫性疾病和肿瘤。在日本、瑞典和澳大利亚，PID的大致发病率为1/[3唱5]，我国香港地区发病率为1/[6]。而我国大陆地区目前尚无相关流行病学资料。国外大样本PID调查发现其发病率男女比例大致相等[7]。若按PID总发病率1∶00计算，我国每年万新生儿中，将会增加新的病例例，考虑到许多病例因得不到诊断和治疗而死亡，累计存活病例至少有3万~6万例，然而目前我国明确诊断的PID远远低于此数目[8]。因此，PID的早期诊断、早期干预、减少漏诊已刻不容缓。
PID具有高度的异质性，其缺陷可引起免疫应答的多方面缺如或紊乱，临床表现从机体对微生物的易感性增加，发生变态反应性疾病和自身免疫性疾病以及淋巴组织增生乃至肿瘤等，从而影响PID的早期诊断和早期治疗。由于这些威胁生命的疾病的症状并不独特，反复的严重感染和肺炎导致了PID患者出现长期影响健康甚至不可逆转的严重后果。美国研究发现，PID患者通常从症状出现到被确诊之间的时间跨度平均长达9.2年，也没有接受相关的治疗。3年Cooper等[9]转载了PID的预警症状，并且提出了诊断程序。国内杨锡强等[10]提出规范PID临床疑似诊断路径、完善实验室建设，及时地发现PID患者，从而改善患者的远期疗效和生活质量问题。
由于PID临床表型极为复杂，确诊有赖于免疫学筛查和基因分析。为了阐明我国PID流行病学和临床诊治现状，大幅度提高我国PID诊治水平，中华医学会儿科学分会免疫学组、枟中华儿科杂志枠编辑委员会在全国范围内开展PID的全国协作研究，提出XLA、CGD、XHIM、WAS等较常见PID的初步诊断及筛查方法[2]。
本组2例XLA患儿均为男性，伴有反复呼吸道及其他部位细菌感染，血清总免疫球蛋白(IgG+IgM+IgA)显著降低，分别为0.49g/L.和2.13g/L(IVIG治疗后)，同时CD19+细胞数及比率明显降低，分别为1%和2%。因此，临床符合如下诊断要点，需警惕XLA:多为男性，反复感染，感染部位以呼吸道多见，常为化脓性细菌感染。部分患儿有反复关节炎表现。突出临床体征是浅表淋巴结和扁桃体很小或难触及。血清IgG、IgA、IgM和IgE减少，外周血代表成熟B细胞(CD19+)明显减少。BTK基因分析可明确诊断，母系家族中男性可有类似病史。
CGD诊断要点:患儿出生后反复严重感染，外周血免疫细胞分型T、B细胞计数均正常，血清免疫球蛋白水平正常或增高，NBT试验阴性或者NADHP氧化酶活性降低者均应高度怀疑CGD，基因测序可助确诊。例2患儿自新生儿期出现重症肺部感染，随后反复多个脏器感染，确诊耗时近2年，给患儿家庭带来极大的经济负担，患儿近1医院度过，生活质量严重低下。
XHIM诊断要点:生后即出现反复细菌和机会性感染，明显的颈部淋巴结、扁桃体、肝脾肿大。男性患儿血清IgG水平低于相应年龄正常值至少2g/L，母系的表兄、舅舅或侄子确诊为XHIM者，流式细胞术检查CD4+T细胞表面CD40L表达阴性时，基因检查进一步明确诊断。例3患儿确诊耗时更长，长达4年的病史中，每次均以呼吸道感染治疗，未进行免疫功能的筛查，对PID的临床特征基层医师缺乏认知。
DGS诊断要点:先天性胸腺发育不全又名DiGeorge综合征，患儿表现为特殊面孔，如眼眶距离增宽，耳郭位置低且有切迹，上唇正中纵沟短、颌小和鼻裂。常存在大血管异常，如法洛四联症和主动脉弓右位等先天性心脏病及顽固的低血钙搐搦症。生后出现反复病毒、真菌或卡氏肺囊虫感染或慢性感染过程。患者X线检查无胸腺影。组织病理检查:淋巴结深皮质胸腺依赖区的淋巴细胞减少。例1患儿因有典型的临床特征，且胸片提示胸腺缺如，诊断并不困难，但临床医师对特殊类型的PID应有初步的认识。
研究发现儿童反复呼吸道感染病例中，PID占10%[9]。
反复感染病史超过5年的PID患者，其慢性腹泻和中耳炎的发生率明显高于非PID患者[11]。
回顾分析本组5例患儿临床表现均有反复感染病史，以呼吸道感染多见，静脉用抗生素治疗有效，故对存在反复感染的疑似PID患儿，如有明确家族史、幼年起病或其他高度提示PID者，首先进行初步实验室筛查，如全血细胞计数和分类，血清免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)测定，T细胞亚群、B细胞和NK细胞的绝对计数及比例，并分析其临床意义。
本文通过对PID的临床特点及诊断要点进行阐述，以期提高临床医师，尤其是基层医师对该病的警觉性及初步认识，争取对该病做到早期诊断、早期干预、改善预后、提高生活质量。
参考文献
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