文献来源：
导读：吕社民博士
笔记：李晓伟
COVID-19免疫学机制研究现状综述
摘要：由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的年新型冠状病毒肺炎（COVID-19）大流行已影响全球数百万人，引发了科学界的广泛研究以了解COVID19的基础病理生理学。在本综述中，作者总结了SARS-CoV-2感染引起的先天性和适应性免疫应答的知识现状研究以及可能导致疾病严重程度和死亡的免疫途径。另外，本文还将讨论当前治疗策略以及预防或治疗SARS-CoV-2感染的前瞻性临床试验原理和临床结果。
背景：
SARS-CoV-2导致的COVID-19给全球人类构成了前所未有的健康危机，世界卫生组织（WHO）于年3月11日宣布该疾病为大流行疫情。中国于年12月31日向世卫组织报告了这次疫情，并很快将致病性病原体鉴定为与冠状病毒（CoV）具有高度序列同源性的β冠状病毒，并使用血管紧张素转化酶2（ACE2）受体作为细胞进入的主要机制。在可能的动物性传染之后，通过从无症状到轻度发热，咳嗽和呼吸困难到细胞因子风暴，呼吸衰竭和死亡的临床表现，证实了人与人之间的传播事件。SARS-CoV-2也与分别导致了年和年的人畜共患病流行和局部暴发的SARS和中东呼吸综合征（MERS）CoV密切相关。尽管SARS-CoV-2不如SARS-CoV-1或MERS-CoV致死率，但当前大流行的广泛传播给全球范围内公共卫生和医疗带来了巨大压力和严重后果。对这次危机的科学反应是非常迅速的，在预印本服务器上发布了大量COVID-19研究，试图迅速揭示COVID-19的发病机理和潜在的治疗策略。作为回应，西奈山伊坎医学院精准免疫学研究所的研究者（PrIISM）发起了一项系统性的工作，通过严格审查预印本文献以及同行评审的文章，概述了COVID-19免疫学快速发展领域的科学现状。本文在主题上侧重于SARS-CoV-2和相关CoV的先天性和适应性免疫反应，临床研究和预后实验室相关因素，当前的治疗策略，前瞻性临床试验和疫苗方法。
SARS-CoV-2的先天免疫机制
先天免疫是抗病毒防御的第一道防线，对于抵抗病毒至关重要。迄今为止，我们对SARS-CoV-2特异的先天免疫应答的理解非常有限。但是，鉴于CoV之间共享的序列同源性和先天免疫信号的保守机制，涉及SARS-CoV-2的病毒-宿主相互作用很可能会概括许多涉及其他CoV的相互作用。就RNA病毒（例如SARS-CoV-2）而言，这些途径是通过病毒单链RNA（ssRNA）和双链RNA（dsRNA）的相关的胞质RIG-I样受体（RLR）和细胞外和内体Toll样受体（TLR）等参与模式识别受体（PRR）识别来启动的。在PRR激活后，下游信号传导级联会触发细胞因子的分泌。其中，I/III型干扰素（IFN）被认为对抗病毒防御最重要，但是其他细胞因子，例如促炎性肿瘤坏死因子α（TNF-a）和白介素-1（IL-1），IL-6和IL-18也被释放。它们一起在靶细胞中诱导抗病毒程序并增强适应性免疫反应。如果能尽早存在并适当定位，则IFN-I可以有效地限制冠状病毒的感染。早期证据表明，SARS-CoV-2在体外对IFN-I/III预处理敏感，可能程度比SARS-CoV-1更高。但是，仍没有阐明介导这些保护作用的特定IFN刺激基因（ISG）。淋巴细胞抗原6复合位点E（LY6E）已显示干扰SARS-CoV-2尖峰（S）蛋白介导的膜融合。如SARS-CoV-1所示，IFN诱导的跨膜家族（IFITM）蛋白可能会抑制SARS-CoV-2的进入，它们在其他CoV中也具有促进感染的作用。
冠状病毒对先天感知的规避
由于这些细胞因子代表了病毒感染的主要免疫屏障，因此CoV已发展出多种抑制IFN-I诱导和信号传导的机制。大量研究表明，SARS-CoV-1可在体内外抑制IFN的释放。SARS-CoV-2可能会达到类似的效果，这是由感染细胞系，原代支气管细胞和雪貂模型缺乏坚固的I/IIIIFN信号所提示的。实际上，与轻度或中度病例相比，重度COVID-19患者表现出明显的IFN-I信号受损。通常，冠状病毒有多种逃避机制，其中病毒因子拮抗从PRR感应和细胞因子分泌到IFN信号转导路径的每一步（图1）。
图1.宿主固有免疫反应和冠状病毒拮抗作用的机制先天免疫感知（左）和干扰素信号传导（右）概述，并以已知的机制注释，SARS-CoV-1和MERS-CoV拮抗该途径（红色）。
CoV介导的先天免疫拮抗作用始于规避PRR感应。像CoV一样，ssRNA病毒在复制过程中会形成dsRNA中间体，可以通过内体中的TLR3和细胞质中的RIG-1，MDA5和PKR进行检测。ssRNA也可以通过TLR7或TLR8以及潜在的RIG-1和PKR检测。已知CoV通过完全避免识别或拮抗PRR活性来避免PRR激活。为了逃避PRR，dsRNA首先被SARS-CoV-1病毒复制过程中形成的膜结合区隔所屏蔽。此外，病毒RNA被鸟嘌呤封端，并在50末端被CoVs非结构蛋白（NSP）10、13、14和16甲基化，从而类似于宿主mRNA以促进翻译，防止降解并逃避RLR感测。最后，冠状病毒还编码一个内切核糖核酸酶NSP15，该酶可以裂解在病毒复制过程中形成了50个聚尿苷阳离子。CoV已经发展出其他策略来阻止PRR的激活。SARS-CoV-1N蛋白阻止RIG-I的TRIM25激活。同样，本身结合dsRNA的MERS-CoVNS4a会阻止PKR激活并抑制PACT（RLR的激活因子）。此外，MERS-CoVNS4b拮抗RLR的另一种激活剂RNaseL。其他PRR的作用仍不清楚。例如，SARS-CoV-1木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLP）拮抗STING，表明自身DNA也可能是重要的触发因素。目前尚不清楚SARS-CoV-2同源物在这些功能中重叠的程度。先天免疫激活后，RLR和TLR诱导信号级联反应，导致转录因子如NF-kB和干扰素调节因子家族（IRF）的磷酸化，最终导致IFN和促炎细胞因子的转录。尽管尚无实验研究描述SARS-CoV-2蛋白的确切功能，但蛋白质组学研究表明病毒蛋白与PRR信号级联反应之间存在相互作用。SARS-CoV-2ORF9b通过与Tom70的关联而间接地与信号适配器MAVS相互作用，这与先前关于SARS-CoV-1ORF9b抑制MAVS信号传导的报道一致。此外，SARS-CoV-2NSP13与信号转导中间体TBK1相互作用，而NSP15与RNF41（TBK1和IRF3的激活剂）相关联。同样，已知SARS-CoV-1M蛋白会抑制TBK1信号复合物，而MERS-CoVORF4b也是如此。其他蛋白质，包括SARS-CoV-1PLP，N，ORF3b和ORF6，可阻止IRF3磷酸化和核易位。NF-κB也被CoV蛋白抑制。这些包括SARS-CoV-1PLP和MERS-CoVORF4b和ORF5。最后，SARS-CoV-1NSP1和MERS-CoVNSP1开始普遍抑制宿主的转录和翻译，从而非特异性地限制了抗病毒防御能力。
为了防止IFN释放下游的信号传导，CoV蛋白抑制了信号转导途径的多个步骤，这些步骤将受体亚基（IFNAR1和IFNAR2）桥接到激活转录的STAT蛋白上。对于SARS-CoV-1，这些机制包括ORF3a对IFNAR1的降解，NSP1对STAT1磷酸化的降低以及对ORF6对STAT1核转位的拮抗作用。但是，SARS-CoV-2ORF6与SARS-CoV-1仅具有69％的序列同源性，表明该功能可能不保守。支持该观点的是，SARS-CoV-2感染不能限制STAT1磷酸化，这与SARS-CoV-1感染不同。
抗病毒和促炎反应之间的失衡
综上所述，由致病性CoV产生的多种逃避免疫感应（尤其是IFN-I途径）的策略表明，IFN-I反应失调在COVID-19致病性中发挥了关键作用。相应地，SARS-CoV-1和MERS-CoV感染的动物模型表明，未能引起早期IFN-I反应与疾病的严重程度有关。也许更重要的是，这些模型证明时机是关键，因为IFN在疾病早期具有保护作用，但后来变成病理性疾病。干扰素诱导的气道上皮中ACE2的上调可能是造成这种效应的原因。此外，尽管致病性CoV阻断IFN信号传导，但它们可能会积极促进其他促发病理的炎症途径。例如，SARS-CoV-1ORF3a，ORF8b和E蛋白增强炎症激活，导致可能导致病理性炎症的IL-1b和IL-18分泌。同样，SARS-CoV-2NSP9和NSP10可能通过抑制内源性NF-kB阻遏物NKRF来诱导IL-6和IL-8的产生。总的来说，这些促炎过程可能导致了在COVID-19患者中观察到的“细胞因子风暴”，并证实了针对性免疫抑制治疗方案的作用。展望未来，清楚地了解抗病毒和炎性先天性免疫程序之间的微妙平衡对于开发有效的COVID-19生物标志物和疗法至关重要。
髓样细胞
黏膜对传染原的免疫反应是由具有特殊功能的髓样细胞来调节的，这些细胞包括常规的树突状细胞（cDC），单核细胞衍生的DC（moDC），浆细胞样DC（pDC）和巨噬细胞。越来越多的证据表明，可能导致COVID-19标志综合征（例如急性呼吸窘迫综合征（ARDS），细胞因子释放综合征（CRS）和淋巴细胞减少）的髓样反应失调。
COVID-19中的髓样特征
有症状COVID-19患者的外周血单核细胞（PBMC）的流式细胞仪分析表明，大量粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）产生，活化的CD4+T细胞和CD14+HLA-DRlo炎性单核细胞大量涌入（IM）。这与单细胞转录组（scRNA-seq）数据相匹配，在COVID-19患者外周血中CD14+IL-1b+单核细胞扩增，干扰素-促分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）驱动尽管检测到的IL-1b的全身水平明显较低和IL-1b相关的炎性体征。重要的是，这些免疫信号随临床疾病的进展而变化。对患有严重COVID-19疾病的患者的肺组织进行的scRNA-seq研究表明，IMs和Ficolin-1+单核细胞衍生的巨噬细胞得以扩大，而以组织驻留的修复性肺泡巨噬细胞（AMs）为代价。前述研究还观察到了IFN信号传导和单核细胞募集的信号，这些信号可能有助于肺泡通畅的迅速下降并促进ARDS。尽管大多数临床重点是其中的肺损伤和单核吞噬细胞（MNP）功能障碍，但越来越清楚的是，COVID-19可能在其他器官部位（如回肠和肾脏）表现出全身性挑战。理解非肺髓样细胞在与COVID-19相关的组织特异性病理学中的作用将很重要。
SARS-CoV-1，MERS-CoV和小鼠冠状病毒的研究
尽管有关COVID-19患者的数据继续迅速出现，但SARS-CoV-1和MERS-CoV中髓样细胞功能障碍的研究可为理解COVID-19发病机理提供重要路线图（图2）。小鼠模型中的SARS-CoV-1感染会导致异常的AM表型，从而限制DC转运和T细胞活化。此外，YM1+FIZZ1+替代性巨噬细胞可增加气道超敏反应，从而加剧SARS相关纤维化。如上所述，鼠类SARS-CoV-1研究表明，延迟的IFN-I信号传导和炎性单核细胞-巨噬细胞可促进肺细胞因子和趋化因子水平，血管渗漏以及抗原特异性T细胞应答受损，最终致死性疾病。值得注意的是，产生IFN的pDC在SARS-CoV-2控制或发病机制中所起的作用值得研究，因为它们已被证明对鼠CoV（MHV）控制至关重要。等待在SARS-CoV-2模型中进行纵向研究，但是在人源化hACE2小鼠中进行的最初的表型研究表明，特征性的肺泡间质性肺炎具有淋巴细胞和单核细胞的浸润以及肺泡内腔中巨噬细胞的积累，重现了患者的发现。最后，非人类精子（NHP）研究和有关SARS-CoV-1的患者数据也表明，由于肺泡巨噬细胞重新极化为促炎性，病毒S蛋白特异性免疫球蛋白G（IgG）的反应可加剧急性肺损伤。表型和通过CCL2和IL-8增强的炎性单核细胞募集。但是，抗体应答对疾病病理学的贡献程度尚待证实。
图2.SARS-CoV-2感染导致髓样细胞活化并改变NK细胞功能根据初步的COVID-19研究和相关冠状病毒的早期研究数据，受感染肺上皮细胞的IL-6，IL-1b和IFN-I/III可以诱导常驻（替代）巨噬细胞中的炎症程序，同时募集炎性单核细胞，如以及循环中的粒细胞和淋巴细胞。传入单核细胞维持的IL-6和TNF-α可以驱动数个过度炎症级联反应。炎性单核细胞衍生的巨噬细胞可以多种方式放大功能障碍反应（在左上角列出）。全身性CRS和sHLH样炎症反应可诱发嗜中性NET病和微血栓形成，加重COVID-19的严重性。据称其他髓样细胞，例如pDC，在病毒控制中具有IFN依赖性作用。单核细胞衍生的CXCL9/10/11可能会从血液中募集NK细胞。初步数据表明，这些NK细胞的抗病毒功能可能通过与SARS感染的细胞和炎性单核细胞的串扰来调节。虚线表示待确认的途径。Arg1，精氨酸酶1；iNOS，一氧化氮合酶；发炎的；发炎的；发炎的单核细胞；单核细胞；Mac，巨噬细胞；曙红，嗜酸性粒细胞；中性粒细胞，中性粒细胞；NETosis，中性粒细胞胞外陷阱细胞死亡；SHLH，继发性吞噬淋巴细胞组织细胞增生症。
骨样细胞对致病性炎症的贡献
先天细胞识别病毒病原体相关信号（PAMP）的初始模式对下游髓样信号传导和细胞因子分泌有重大影响。尽管巨噬细胞对MERS-CoV和SARS-CoV-1感染有些敏感，但数据并未表明它们受到SARS-CoV-2的感染，尽管其中之一研究报道ACE2和SARS-CoV-2核衣壳蛋白在产生IL-6的COVID-19患者的淋巴结和脾相关CD+巨噬细胞中表达。在几个COVID-19患者队列中已报告了促炎细胞因子IL-6的全身水平显着升高，并显示与疾病严重程度相关。如继发性吞噬性淋巴细胞组织细胞增多症所见，IL-6水平升高也可能与IL-2，IL-7，IFN-γ和GM-CSF水平升高有关。响应病毒感染，MNP驱动IL和IFN-I和IFN-III的产生，导致炎症反应，致病性Th1和Th17细胞反应的诱导，效应免疫细胞的募集以及CRS病理学。独立地，体外研究表明SARS-CoV-1感染可诱导细胞内应激途径，导致NLRP3依赖性炎性体激活和巨噬细胞凋亡。需要进行功能研究，以将这些髓样炎性体途径包含在COVID-19肺病理中，并评估其他免疫原性途径，例如RIPK1/3依赖的坏死性病。总之，髓系ISG信号的强度和持续时间可能决定了COVID-19疾病的严重程度，但是有必要进行严格的研究来证实这一点。
最后，需要更多的工作来确定肺部驻留和募集的粒细胞在SARS-CoV-2控制和发病机理中的作用。与它们的早期保护作用相反，中性粒细胞NETosis和巨噬细胞串扰可以驱动后期的炎症级联反应，强调了损伤敏感宿主反应的总体致病性（图2）。
总的来说，当前对CoV和SARS-CoV-2感染的了解特别表明，尽管它们在早期感觉和抗病毒应答中起着关键作用，但它们在COVID-19发病机理中牵涉到髓样细胞。
先天淋巴样细胞
先天性淋巴样细胞（ILC）是先天性免疫效应细胞，缺乏重排的抗原受体（T细胞受体[TCR]，B细胞受体[BCR]的表达。ILC家族分为两大类：细胞毒性自然杀伤（NK）细胞和非细胞毒性辅助ILC，包括ILC1，ILC2和ILC3。常规NK细胞包括分别专门针对细胞因子产生或细胞毒性的CD56brightCD16-NK细胞和CD56dimCD16+细胞。NK细胞的外周血减少
COVID-19患者
多项研究报道了COVID-19患者外周血NK细胞数量减少，这与疾病的严重程度有关。最近的scRNA-seq分析显示，NK细胞的转录组特征在患者和健康供体的肺中均具有相同的表达。大部分肺NK细胞是非驻留细胞，并且CXCR3已显示在感染流感后介导NK细胞浸润。在体外，感染SARS-CoV-2的人肺组织中CXCR3配体（CXCL9-11）增多，而产生CXCR3配体的单核细胞在COVID-19的肺中扩增。这表明，在COVID-19患者中，CXCR3途径可能促进NK细胞从外周血到肺的募集（图2）。
抗病毒免疫中的NK细胞激活途径
NK细胞表达抑制和激活受体，调节其细胞毒性。因此，它们能够诱导病毒感染的细胞裂解，从而上调病毒衍生的蛋白以及应激诱导的配体，然后这些配体就会被NK细胞激活受体（例如NKp46）识别。未来的研究应调查NK受体配体在SARS-CoV-2感染的细胞上的表达，以便更好地了解COVID-19疾病中NK细胞活化的机制。此外，SARS-CoV-2感染期间IgG1和IgG3抗体的分泌可能通过Fc受体识别与感染细胞表达的表面抗原结合的抗体的Fc受体而诱导CD56dimCD16+NK细胞活化。以细胞外病毒体为免疫复合物（图2）。如流感感染所示，这种相互作用可能既触发NK细胞产生细胞因子，又通过抗体介导的细胞毒性（ADCC）触发被感染细胞的裂解。新的数据突显了NK介导的ADCC对天然分离的SARS-CoV-1抗SIgG的反应能力，该抗体在转入中国仓鼠卵巢（CHO）细胞后与SARS-CoV-2S糖蛋白交叉反应。这些发现表明，触发NK细胞活化不仅可以有助于感染的消退，而且还可以促进ARDS中的细胞因子风暴。
SARS-CoV-2感染中NK细胞功能的损害
来自COVID-19患者外周血的离体NK细胞的CDa，Ksp37，颗粒酶B和颗粒溶素的胞内表达降低，表明细胞毒性受损，并且趋化因子，IFN-γ和TNF-α的产生受损。几种途径可能导致NK细胞失调。尽管流感病毒感染NK细胞并诱导凋亡，但肺NK细胞不表达ACE2受体，因此不太可能直接感染SARS-CoV-2。在人肺中发现的大多数NK细胞表现出成熟的CD16+KIR+CD56dim表型，并且能够响应I类人类白细胞抗原（HLA）的丧失或通过Fc受体信号转导而诱导细胞毒性，尽管其降低程度较低。程度要高于其外周血对应物。杀伤者免疫球蛋白受体（KIR）在NK细胞发育期间与CD16（FcRgIIIA）一起获得，对于NK细胞许可和随后的细胞溶解功能至关重要。在SARS-CoV-2和SARS-CoV-1感染后，血液中表达CD16和/或KIR的NK细胞的频率分别降低。
在来自COVID-19患者的NK细胞和CD8T细胞上，免疫检查点NKG2A升高（Zheng等人，b）。NKG2A通过结合非经典的HLA-E分子来抑制细胞毒性，并且这种相互作用与HIV-1感染控制不佳密切相关。编码抑制性受体LAG3和TIM3的基因在COVID-19患者的NK细胞中也被上调。因此，NK细胞上更高的免疫检查点可能有助于病毒逃逸。另外，COVID-19患者的血浆IL-6浓度较高，这与较低的NK细胞数量显着相关。IL-6和可溶性IL-6受体的体外刺激先前已显示健康的供体NK细胞损害了细胞溶解功能（穿孔素和颗粒酶B的产生），可在加入tocilizumab（IL-6R阻断剂）后恢复。TNF-a在COVID-19患者的血浆中也被上调，外周血scRNA-seq数据的配体-受体相互作用分析表明单核细胞分泌的TNF-a可能与其结合NK细胞上的受体。已知TNF-a有助于NK细胞分化，其中包括NKp46的下调，尽管TNF-a或IL-6对NKp的影响不大。迄今为止，已经报道了NK细胞介导的ADCC。
总的来说，这些数据表明与单核细胞的串扰可能会损害NK细胞的识别和杀死SARS-CoV-2感染的细胞，靶向IL-6和TNF信号的抗体可能有益于COVID-19患者的增强的NK细胞功能（图2）。
SARS-CoV-2感染中辅助性ILC的相关性
迄今为止，尚无研究报道SARS-CoV-2感染中的ILC1，ILC2或ILC3功能。这三个子集都存在于健康的肺中。ILC2对于通过双调蛋白介导的气道上皮恢复和氧饱和度恢复小鼠流感感染后的肺功能改善至关重要。但是，ILC2也会产生IL-13，有助于巨噬细胞募集到肺和流感引起的气道高反应性。的确，ILC参与了肺泡巨噬细胞的极化，向着M1样表型（ILC1和ILC3）或M2样表型（ILC2）迈进。鉴于在COVID-19患者中观察到IL-13浓度增加和巨噬细胞区室失调，ILC在SARS-CoV-2感染中的作用值得进一步研究。
T细胞反应
T细胞在病毒感染中起着基本作用：CD4T细胞提供B细胞帮助抗体生成并协调其他免疫细胞的反应，而CD8T细胞杀死被感染的细胞以减轻病毒负担。然而，T细胞反应失调可导致免疫病理学改变。为了更好地理解T细胞应答在SARS-CoV-2感染中的作用，必须要解决两个主要问题：（1）在COVID-19的背景下，T细胞对初始病毒控制和组织损伤的贡献是什么？（2）此后建立的记忆T细胞如何在重新感染时有助于保护性免疫？一些初步的答案开始出现。外周血CD4和CD8T细胞计数的总体减少
与早期关于SARS-CoV-1感染的观察结果相似，一些最新报告强调在中度和重度COVID-19病例中出现淋巴细胞减少，CD4和CD8T细胞数量急剧减少（图3）。淋巴细胞减少的程度（重症监护病房（ICU）的患者中CD8T细胞攻击最严重）似乎与COVID-19相关疾病的严重程度和死亡率相关。但是，症状较轻的患者通常表现出T细胞计数正常或稍高。与MERS-CoV相比，尽管在其他病毒感染中也观察到了中度至重度COVID-19周围T细胞丢失的原因，但仍然难以捉摸。
几种机制可能有助于减少血液中T细胞的数量，包括来自炎症细胞因子环境的影响。确实，淋巴细胞减少似乎与血清IL-6，IL-10和TNF-a相关，而康复期患者的体T细胞频率与总体上较低的促炎细胞因子水平。细胞因子（如IFN-1和TNF-a）可能会通过促进淋巴器官的滞留并附着在内皮上来抑制血液中的T细胞再循环。然而，Chen等人在一项听觉研究中检查了六名死于COVID-19的患者的脾脏和肺门淋巴结。观察到淋巴细胞广泛的细胞死亡，并暗示了IL-6以及Fas-FasL相互作用的潜在作用。为支持这一假设，发现IL-6受体拮抗剂Tocilizumab可增加循环淋巴细胞的数量。T细胞募集到感染部位也可能减少它们在外周血室中的存在。对COVID-19患者的支气管肺泡灌洗液（BAL）的scRNA-seq分析显示，随着克隆扩增，CD8T细胞浸润增加。同样，对SARS-CoV-2感染后死于ARDS的患者进行的死后检查显示，其肺部有大量淋巴细胞浸润。但是，另一项研究了4名COVID-19患者的活检仅发现嗜中性浸润。因此，需要进一步研究以更好地确定COVID-19患者中常见的淋巴细胞减少的原因和影响。
图3.T细胞对SARS-CoV-2反应的工作模型：外周血T细胞频率和表型的变化在COVID-19中已充分证明与疾病严重程度和炎症相关的外周血T细胞减少。几项研究报告说，活化的CD4和CD8T细胞数量增加，这表明持久性COVID-19趋向于疲惫的表型，这是由于抑制标志物的表达持续上调以及潜在的多官能度和细胞毒性降低所致。在严重疾病中，也已经报道了CD4T细胞产生特定的炎症细胞因子。该工作模型需要得到确认，并在以后的研究中得到扩展，以评估外周血和组织中病毒特异性T细胞的反应。另外，需要更大和更明确的具有纵向数据的患者队列来定义疾病严重程度与T细胞表型之间的关系。干扰素，干扰素；TNF，肿瘤坏死因子；GM-CSF，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；GzmA/B，颗粒酶A/颗粒酶B；Prf1，穿孔素。
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诱导抗病毒T细胞反应
有关SARS-CoV-1特异性T细胞免疫的可用信息可以作为进一步了解SARS-CoV-2感染的方向。免疫原性T细胞表位分布在几种SARS-CoV-1蛋白（S，N和M以及ORF3）上，尽管CD4T细胞反应更局限在S蛋白上。在SARS-CoV-1幸存者中，特异性CD8记忆T细胞的大小和频率超过CD4记忆T细胞，病毒特异性T细胞持续至少6-11年，这表明T细胞可能赋予较长的时间长期免疫。病毒性SARS患者的有限数据进一步表明，病毒特异性CD4T细胞群可能与更严重的病程有关，因为致命结局与Th2细胞（IL-4，IL-5，IL-10）血清升高相关细胞因子。但是，需要进一步表征CD4T细胞反应的质量，以了解疾病严重程度的相关性。迄今为止，很少有研究表征SARS-CoV-2感染中的特异性T细胞免疫。从轻度COVID-19中恢复的12例患者中，IFN-gELISPOT检测到了针对病毒N，M和S蛋白的强健T细胞反应，与中和抗体浓度呈弱相关性，随后仅在恢复后约三分之一的病例中与可检测到的N特异性T细胞收缩。在第二项研究中，ICU入院约2周后，通过流式细胞术分析了COVID-19中重度ARDS患者的PBMC。在所有患者中均分别以1.4％和1.3％的平均频率检测到病毒特异性CD4和CD8T细胞，并且根据CD45RA和CCR7表达状态的非常有限的表型鉴定这些细胞主要表现为CD4Tcm（中央记忆）或CD8Tem（效应记忆）和Temra（效应记忆RA）细胞。这项研究对于使用包含1,个SARS-Cov-2表位的大型互补肽库（S蛋白质与15-mers重叠以及所有其他病毒蛋白的HLA-I和-II限制性表位的重叠）具有显着意义。抗原特异性刺激，显示CD4和CD8T细胞对S蛋白表位具有优先特异性，前者在症状发作后的rv10–30天内适度增加。然而，需要注意的是，通过诱导的CD69和CD共表达来鉴定特定的T细胞，因为与CD相比，CD4T细胞对CD的上调可能优先捕获调节性T细胞（Treg）。通过ELISA对S蛋白特异性T细胞的进一步分析表明，IFN-g，TNF-a和IL-2的诱导力强，同时IL-5，IL-13，IL-9，IL-10的水平较低，和IL-22。第三份报告集中于18名轻度，严重或严重COVID-19患者的S特异性CD4T细胞反应，这些患者使用重叠的肽库并诱导CD和CD共表达作为抗病毒CD4T细胞的读数。此类细胞存在于83％的病例中，并具有增强的CD38，HLA-DR和Ki-67表达，表明最近有体内激活（Braun等，）。值得注意的是，作者还在34％的SARS-CoV-2血清阴性健康对照供体中检测到S反应性CD4T细胞的频率较低。但是，这些CD4T细胞缺乏激活的表型标记，并且特异于与地方性人类冠状病毒高度相似的C末端S蛋白表位，这表明在某些人群中（例如，儿童和年轻患者，经历了较高的hCoV感染发生率）可能被归结为扩增的原发性SARS-CoV-2特异性应答。同样，地方性CoV特异性CD4T细胞先前已显示出可识别SARS-CoV1决定簇。以前的地方性CoV感染如何影响到SARS-CoV-2的免疫反应将需要进一步研究。
最后，根据TCR测序（TCR-seq），一般根据上述关于SARS-CoV-2特异性T细胞诱导的发现，Huang等和廖等，报道了轻度和重度COVID-19患者外周血和BALT细胞的TCR克隆性更高。展望未来，全面鉴定被T细胞识别的免疫原性SARS-CoV-2表位以及对从轻度和重度疾病中恢复的康复期患者进行进一步研究将特别重要。
T细胞对COVID-19过度炎症的贡献
虽然诱导强大的T细胞免疫可能是有效控制病毒的必要条件，但失调的T细胞反应可能会导致免疫病理改变，并导致COVID-19患者的疾病严重程度（图3）。Zhou等人的一项研究表明了这一点，该研究报告仅在重症COVID-19患者中，能够产生大量离体IL-6和IFN-g的多克隆GM-CSFCD4T细胞的PBMC频率显着增加。值得注意的是，GM-CSFCD4T细胞以前曾参与炎症性自身免疫疾病，例如多发性硬化症或青少年类风湿性关节炎，并且发现高水平的循环GM-CSFCD4T细胞与败血症的不良预后相关。此外，两项研究观察到严重COVID-19病例中Treg细胞的频率降低。由于已显示Treg细胞可帮助解决小鼠模型中的ARDS炎症，因此Treg的丢失可能促进了COVID-19肺免疫病理学的发展。同样，据报道，在重症COVID-19中，gd-T细胞（一种具有明显保护性抗病毒功能的T细胞亚群）在流感性肺炎中的表达有所降低。
COVID-19中T细胞亚型的表型和功能
目前，关于与COVID-19相关的特定表型和/或功能性T细胞变化知之甚少。在许多预印本和同行评审的研究中，有报道称活化的T细胞的存在增加（图3），其特征在于HLA-DR，CD38，CD69，CD25，CD44和Ki-67的表达。通常，与COVID-19疾病的严重程度无关，CD8T细胞似乎比CD4T细胞活化程度更高，这一发现与之相呼应。在SARS-CoV-1期间，CD8比CD4T细胞反应。此外，在对10名COVID-19患者的案例研究中，结果表明，PD-1的水平从疾病的前驱阶段发展到有症状阶段。PD-1的表达通常与T细胞衰竭有关，但重要的是要强调PD-1主要是由TCR信号传导诱导的。因此它也由活化的效应T细胞表达。
此外，一些研究报道了各种共刺激性和抑制性分子，例如OX-40和CD，CTLA-4，TIGIT和NKG2a。还报告了ICU患者CD28+CD8T细胞数量减少，以及PD-1+TIM3+CD8T细胞的频率更高。发现大多数这些标志物在CD8中的表达高于CD4T细胞，在严重与非严重的情况下，水平倾向于增加，这可能是由于病毒载量的差异。重症患者的CD4和CD8T细胞显示细胞功能受损，多能性T细胞（产生一种以上细胞因子）的频率降低，再用豆蔻酸佛波酯再刺激后，通常可降低IFN-g和TNF-a的产生。醋酸盐（PMA）和离子霉素。同样，报道发现在血清COVID-19中的CD8T细胞表现出较少的细胞毒性和类似效应子的作用，减少了CDa的脱粒和颗粒酶B（GzmB）的产生。相反，另一项研究发现，重症患者的CD8T细胞中GzmB和穿孔素均增加。根据后者的观察结果，与中度疾病组相比，恢复严重SARS-CoV-1感染的康复期患者的多功能T细胞频率明显更高，CD4T细胞产生更多的IFN-g，TNF-α，IL-2和CD8T细胞分别产生更多的IFN-g，TNF-a和CDa。但是，鉴于急性T细胞反应的剧烈动态以及整个病程中样本时间的潜在差异，这些观察结果不一定是相互排斥的。因此，廖等人的RNA测序（RNA-seq）数据。结果表明，重度COVID-19患者的BAL液中的CD8T细胞以较高的水平表达细胞毒性基因，例如GZMA，GZMB和GZMK，而KLRC1和XCL1在轻度病例中富集。
总之，基于抑制性标志物如PD-1和TIM-3的连续表达以及严重降低的多官能度和细胞毒性，严重COVID-19中的T细胞似乎被激活得更多，并且可能表现出衰竭的趋势。相反，恢复的患者表现出滤泡辅助CD4T细胞（TFH）增加，抑制标志物水平降低以及效应子分子（例如GzmA，GzmB和穿孔素）水平提高。总的来说，这些研究首次揭示了急性SARS-CoV-2感染中的T细胞动力学，但由于许多当前的研究都存在重大局限性，因此现阶段必须总结任何结论。
B细胞反应急性B细胞和抗体反应
体液免疫反应对于清除细胞病病毒至关重要，并且是记忆反应的主要部分，可防止再次感染。SARS-CoV-2引起强烈的B细胞反应，在感染后几天内迅速而普遍地检测到病毒特异性IgM，IgG和IgA，并中和IgG抗体（nAbs）证明了这一点。现在已经很好地描述了对SARS-CoV-2的抗体反应动力学。
病毒清除后几周（图4）。通常检测结合SARS-CoV-2内部N蛋白和外部S糖蛋白的抗体。S蛋白的受体结合结构域（RBD）具有高度免疫原性，与该结构域结合的抗体可以有效中和，阻断病毒与宿主进入受体ACE2的相互作用（。在大多数接受测试的患者中都检测到了抗RBDnAb。尽管在来自COVID-19患者的血浆中检测到与SARS-CoV-1S和N蛋白的交叉反应以及与MERS-CoVS蛋白的交叉反应，但未发现SARS-CoV-1或MERS-CoV与RBD的交叉反应。此外，来自COVID-19患者的血浆未中和SARS-CoV-1或MERS-CoV。
在症状发作后第9天到28天之间，从八名COVID-19供体的队列中对RBD特异性CD19+IgG+记忆B细胞进行单细胞分选。从它们的抗体基因序列中，产生了种SARS-CoV-2特异性单克隆抗体。单克隆抗体具有多种组成，相对较低或没有体细胞突变，并且具有可变的结合反应性，解离常数达到10-8至10-9，类似于急性感染期间分离的抗体。两种有效的中和SARS-CoV-2RBD特异性单克隆抗体的特征是不会与SARS-CoV-1或MERS-CoV的RBD发生交叉反应。总之，这些结果表明，抗体介导的中和作用是病毒特异性的，可能是由RBD中的表位结合所驱动。
图4.SARS-CoV-2中抗体介导的免疫在症状发作后的7至14天之间，可在血清中检测到病毒特异性IgM和IgG。病毒RNA与中和抗体滴度成反比。在危重患者中已观察到更高的滴度，但尚不清楚抗体反应是否以某种方式有助于肺部病理。SARS-CoV-1的生命反应相对较短，并且记忆B细胞可能会完全消失，这表明在初次感染后1-2年，SARS-CoV-2的免疫力可能减弱。
B细胞记忆：发展与寿命
B细胞对病毒的反应不仅可以抵御最初的攻击，而且还可以提供抵抗感染的扩展免疫力。感染消退后，在急性期和恢复期形成的浆细胞继续分泌抗体，从而引起血清记忆。在初次感染期间也形成的记忆B细胞构成了B细胞记忆的第二臂。记忆B细胞可以通过产生新的高亲和力浆细胞快速响应再感染。通过诱导长寿浆细胞和记忆B细胞来实现长期保护。
人们对B细胞对SARS-CoV-2的记忆反应寿命非常感兴趣。随着世界努力制定疫苗接种策略并恢复正常活动，防止再次感染具有直接的医学和社会影响。一个患者的案例研究描述了CD38HiCD27Hi抗体分泌细胞（ASC）的诱导，以及循环中的滤泡性T辅助细胞（Tfh）细胞的增加，以及scRNA-seq研究来自重病和最近康复的个体的PBMC的血浆细胞群有所增加。此外，已在COVID-19患者的血液中鉴定出了针对RBD的IgG记忆细胞。与COVID-19感染后免疫力的发展相一致，最近对恒河猴猕猴SARS-CoV-2感染的研究发现，两个已恢复的原发感染猕猴对28天后的再感染具有抵抗力。
由于爆发的时机原因，目前尚无法了解长期记忆反应的性质和程度，但可以再次从其他人类冠状病毒中学到经验教训。对于人类CoVE，特异性IgG和nAbs会在感染后一年左右迅速被诱导，但在某些个体中逐渐消失，并具有对再感染的残留保护作用（。SARS-CoV-1感染后体液反应的寿命也相对较短，感染后2-3年，对SARS-CoV-1的初始特异性IgG和nAb反应降低，在多达25％的患者中几乎无法检测到。一项针对34位SARS-CoV-1感染医护人员的13年期长期研究还发现，病毒特异性IgG在数年后下降，但是在12年后观察到可检测到的病毒特异性IgG。对于MERS-CoV，在感染3年后接受检测的7名志愿者中有6名检测到抗体。
症状发作后长达60天，可在血清中检测到SARS-CoV-2三聚体刺突蛋白特异的IgG，但症状发作后8周，IgG滴度开始下降。防止再感染的长期保护也可以由反应性记忆B细胞介导。一项在感染后2、4、6和8个月分析SARS-CoV-1S蛋白特异性IgG记忆细胞的研究发现，感染后2到8个月，S特异性IgG记忆B细胞逐渐减少了约90％。一项对23位个体的进一步回顾性研究未发现感染6年后循环SARS-CoV-1特异性IgG+记忆B细胞的迹象。这与记忆T细胞应答相反，后者是基于诱导的IFN-g产生而被可靠地检测到的。
常见冠状病毒的研究SARS-CoV-1和MERS-CoV表明，随着时间的流逝，病毒特异性抗体反应减弱，而对于普通冠状病毒，只能部分保护免受再次感染。这些数据表明，原发感染后对SARS-CoV-2的免疫力可能会降低，因此需要进一步的研究来确定长期保护的程度（图4）。
B细胞反应：保护与增强
多项研究表明，针对SARS-CoV-2的高病毒特异性抗体滴度与体外病毒中和程度更高相关，与患者的病毒载量呈负相关（图4）。尽管这些迹象表明大多数个体中和反应都成功，但较高的滴度也与更严重的临床病例有关，仅强大的抗体反应不足以避免发生严重疾病（图4）。
在先前的SARS-CoV-1流行病中也观察到了这一点，与已康复的患者相比，死者的中和效价明显更高。这引起了人们的担忧，即对这些病毒的抗体反应可能会通过抗体依赖性增强（ADE）促进肺部病理（图4）。当非中和的病毒特异性IgG促进病毒颗粒进入Fc受体（FcR）表达的细胞（特别是巨噬细胞和单核细胞）进入炎症性激活时，就会观察到这种现象。一项针对SARS-CoV-1感染的恒河猴的研究发现，抗SIgG会导致严重的急性肺损伤（ALI）以及肺中单核细胞和巨噬细胞的大量积聚。此外，来自SARS-CoV-1患者的抗SIg血清在体外增强了人类单核细胞衍生巨噬细胞中SARS-CoV-1的感染。还报道了从患有MERS-CoV的患者中分离出的单克隆抗体进行ADE的研究。令人放心的是，没有证据表明在体外接种SARS-CoV-2RBD的大鼠的血清或在未接种SARS-CoV-2候选疫苗的猕猴中血清介导的ADE。
截至目前，尚无证据表明开发抗SARS-CoV-2抗体能改善在COVID-19中观察到的病理特征。但是，在进行实验设计和开发治疗策略时应考虑这种可能性。重要的是，在与CoV相关的所有ADE描述中，FcR都是触发抗体介导的病理所必需的。大剂量的血管内免疫球蛋白（IVIg）可能会使ADE变钝，已在COVID-19患者中进行了研究，但是还需要进一步的研究来确定IVIg在SARS-CoV-2感染中安全或有益的程度。疫苗试验需要考虑抗原重新攻击后抗体驱动的病理学的可能性；在这种情况下，使用F（ab）片段或工程化Fc单克隆抗体的策略可能被证明特别有益。
COVID-19疾病风险和严重性的预测因子
随着最初几个月病例数的快速增长，发布了许多有关小队列研究的COVID-19严重程度预测指标的报告。这些为临床医生和免疫学家提供了与新型SARS-CoV-2感染相关的临床过程和病理过程的初步了解。本节重点介绍了这些研究的主要发现，重点是与疾病风险或严重性相关的免疫因素。
易感性和风险生物标志物
目前，对COVID-19易感性的已知危险因素有限，尽管已在数项研究中进行了评估。将名COVID-19患者的ABO血型分布与相应地区的健康对照进行了比较。发现与非A血型相比，A血型与获得COVID-19的风险更高。O型血的感染风险最低。另一项研究证明了相同的关联性，先前对包括SARS-CoV-1在内的其他病毒也描述了类似的结果。
当前正在进行一些大型的协作工作，以生成，共享和分析遗传数据，以了解人类遗传变异与COVID-19易感性和严重性之间的联系，其中最突出的是COVID-19宿主遗传学倡议（covid19hg.org）。这些研究得到了年暴发后SARS-CoV-1先前观察结果的支持，这些发现确定了遗传变异与免疫表型之间的显着关联。尽管鉴定此类多态性及其与SARS-CoV-2相关的基因和途径将需要大量研究，但仍有一些研究仍在临床试验中进行测试，这些研究仍在强调可能会影响易感性的遗传多态性，尚待临床试验进行检验。这些研究集中在可能影响病毒进入重要基因的表达或功能的遗传变异上，这些基因即ACE2（SARS-CoV-2受体）和TMPRSS2（尖峰蛋白激活剂）。鉴定出可能表达ACE2的定量性状基因座（eQTL）的变体（即它们可能改变ACE2基因的表达），并分析其在不同人群中的发生频率。Stawiski等人研究列出了可能对ACE2结合及其功能至关重要的变体，并比较了这些变体在不同人群中的发生频率。
尽管这些研究存在一些局限性，但主要的问题是，这些生物标记物的实用性在具有COVID-19临床结果数据的大人群中以及在目前正在进行的靶向或大规模基因组分析中是否可复制。另外，这些研究将揭示基因变异或基因座不可知的遗传变异与易感性之间的潜在联系。
常规血液检查生物标志物
已建议一些常规的血液和血清学参数对可能发生并发症的较高风险的患者进行分层，以帮助在大流行中分配医疗资源（表1）。通过将轻度或中度症状患者与重度症状患者进行比较，报告了常规血液检查的血清学标志物。这包括不同的急性期蛋白，例如SAA（血清淀粉样蛋白）和C反应蛋白（CRP）。有趣的是，与其他病毒感染相比，CRP升高似乎是COVID-19患者所特有的。非存活者中其他一致报道的标志物是降钙素原（PCT）和IL-6水平升高，以及血清尿素，肌酐，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C，直接胆红素和胆碱酯酶升高。总体而言，炎性标志物在COVID-19的严重病例中很常见，并且似乎与症状的严重程度和临床结果相关。此外，在严重的COVID-19患者的特定器官中发生的广泛损害可能与ACE2表达的差异有关（图5）。
图5.ACE2在器官和系统中最常涉及COVID-19并发症的表达胃肠道，肾脏和睾丸中ACE2的表达最高。在某些器官中，不同的细胞类型具有明显不同的表达。例如，在肺部，肺泡上皮细胞比支气管上皮细胞具有更高的ACE2表达水平；在肝脏中，ACE2在肝细胞，库普弗细胞或内皮细胞中不表达，但在胆管细胞中被检测到，这可以在一定程度上解释肝损伤。此外，与结肠相比，ACE2表达在小肠的肠细胞上富集。ACE2，血管紧张素转换酶2；BNP，B型利钠肽；CRP，C反应蛋白；IL，白介素；N/L，嗜中性白细胞与淋巴细胞之比；PT，凝血酶原时间；aPTT，激活部分凝血活酶时间。
淋巴细胞减少症是COVID-19中最常描述的预后标志物（表1），它甚至可以预测发病率和死亡率。Tan等人根据两个时间点的淋巴细胞计数提出了一种预后模型：在症状发作后的10-12天时淋巴细胞少于20％，而在17-19天时少于5％的患者在该研究中的结果最差。Wynants等在七项研究（1,例患者）中比较了疾病严重程度的预测指标，强调了CRP，嗜中性白血球与淋巴细胞之比（N/L）和乳酸脱氢酶（LDH）是最重要的预测生物标记。此外，对30项COVID-19研究（共53,名患者）进行的荟萃分析也试图确定预后较差的早期患者。在不同研究中最一致的发现是CRP，LDH和D-二聚体水平升高，以及血小板和淋巴细胞计数降低。据报道，系统性和肺部血栓形成伴随外源性凝血级联反应的激活，涉及内皮功能异常和单核细胞浸润。血小板减少症和D-二聚体水平升高可能预示着COVID-19患者具有重要的治疗意义。
外周血中的免疫生物标志物
免疫生物学标记特别重要，因为有人提出免疫病理学是COVID-19发病率和死亡率的主要驱动因素。几种细胞因子和其他免疫学参数已与COVID-19严重程度相关（表1）。最值得注意的是，在几项研究中，住院患者，尤其是危重患者中检测到IL-6水平升高，并与ICU入院，呼吸衰竭和不良预后有关（Chen等，g；Huang等，b；Liu等人，f）。IL-2R，IL-8，IL-10和GM-CSF的升高也与疾病的严重程度有关，但研究有限，需要对更多患者进行进一步研究以表明预测能力（Gong等。，；Zhou等，b）。关于IL-1b和IL-4的结果相互矛盾的报道（Fu等，;Gong等，;Wen等，）。尽管在COVID-19患者中已经广泛描述了升高的细胞因子浓度，但是绝大多数（包括IL-6，IL-10，IL-18，CTACK和IFN-g）似乎没有预后价值，因为它们没有总是区分中度病例和重度病例（Yang等，b）。IP-10，MCP-3和IL-1ra可以实现这种分层。虽然有报道说，初次评估时IL-6的水平可能预示着呼吸衰竭（Herold等，），但其他带有纵向分析的出版物显示，IL-6在疾病过程中的上升相当晚，因此损害了该水平。其在早期阶段的预后价值（Zhou等，a）。
刘等。开发了一种基于网络的工具，该工具使用k均值聚类，使用年龄，合并症（二进制）和基线对数辅助T细胞计数（TH），对数抑制T细胞计数预测COVID-19患者的死亡或出院预后（TS），并记录TH/TS比（Liu等，e）。感染SARS-CoV-2的Vero细胞中的总T细胞，辅助T细胞和抗病毒活性（Yamamoto等人，年）和奈非那韦在抑制病毒复制方面最有效。
RdRp抑制剂
CoVRNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）催化病毒RNA的合成，使其成为病毒复制所必需的并且是抗病毒抑制剂的主要靶标。Remdesivir是一种三磷酸腺苷类似物，通过与RNA链结合并阻止添加其他核苷酸来抑制RdRp，从而终止病毒RNA转录（图6A）。在动物模型中，以前已经证明瑞德昔韦对MERS-CoV和SARS-CoV-1感染有效。同样，一项研究调查了瑞德昔韦治疗12例SARS-CoV-2感染的恒河猴的功效。用瑞德昔韦治疗的猕猴显示肺病毒载量和肺炎症状减轻，但病毒脱落没有减少。这项研究确实提供了证据，如果足够早地给予瑞姆昔韦，可能对治疗SARS-CoV-2感染有效。
抗病毒临床试验
目前正在进行使用实验性抗病毒药物的大量临床试验。其中一小部分旨在重新利用现有的抗病毒药，包括阿比多尔（umifenovir），广谱抗病毒药可阻断病毒融合。洛匹那韦/利托那韦（LPV/r），抗HIV蛋白酶抑制剂的组合；favipiravir，一种用于治疗严重流感感染的RdRp抑制剂和雷姆昔韦（图6A）。Chen等人在例确诊COVID-19感染的患者中进行了一项多中心随机优先试验，以测试favipiravir或arbidol，建议使用Favipiravir可以显着改善症状缓解。但是，该研究的解释受到7天的短临床恢复期，例确诊COVID-19的患者中只有例以及缺乏对照组的限制。
LPV/r先前已显示出治疗SARS-Cov-1的功效（Chu等人，），促使了早期SARS-Cov-2的临床试验。一项针对44位患者的试验研究了LPV/r（n=21位患者），阿比多尔（n=16）或对照组（n=7）作为轻度至中度COVID-19的疗效和安全性。在治疗的第14天，LPV/r，arbidol和对照组的患者中，分别有76.2％，62.4％和71.4％的患者具有正向或负向转化，两组之间无统计学意义。一项针对名重症COVID-19患者的随机对照试验（RCT）均未观察到LPV/r的显着获益。但是，一项研究研究了较早施用LPV/r治疗的影响，该研究表明，当LPV/r治疗在症状发作的10天内开始时，观察到病毒脱落的持续时间较短。因此，LPV/r给药的时间对其有效性可能至关重要。
在一项多中心临床研究中，对重度COVID-19患者使用remdesivir进行了评估，在多个国家中有53名患者接受了remdesivir治疗10天。在接受瑞姆昔韦治疗的53例患者中，有68％表现出通过改善的氧气支持或拔管评估了临床症状。如果没有适当的控制组，就这项研究对瑞德昔韦的疗效只能得出有限的结论。所测得的68％的临床改善可能与接受标准护理的患者的平均临床改善一致。在中国，有名重度COVID-19严重患者的小规模随机对照研究显示，雷姆昔韦与安慰剂以2：1的比例随机分组显示，在改善临床疗效方面没有明显的益处。几乎同时，一项更大的美国变态反应和传染病研究所（NIAID）RCT的初步结果宣布，使用remdesevir与更快的恢复时间相关：11天比15天与remdesevir有关。还注意到在死亡率方面无显着益处，并且该试验提早停止，以允许在安慰剂组中使用雷姆昔韦。等待完整的安全性数据和完整的公布，但是这项研究提供了令人鼓舞的结果，并已获得FDA对住院的COVID-19患者使用remdesivir的紧急使用授权。
COVID-19治疗的治疗性免疫调节
氯喹：作用方式和免疫学影响
氯喹（CQ）及其衍生物羟基氯喹（HCQ）作为COVID-19的可能疗法已获得
