HBV基因组特殊的结构及生活周期特点决定了其易于突变。突变改变了病毒的生物学行为和对抗病毒药物的敏感性，影响治疗效果和疾病的进展。前S/S开放读码框（ORF）以点突变为主，可引起免疫逃避，与隐匿性HBV感染有关；前C/C-ORF以GA突变常见，与HBeAg阴性慢性乙型肝炎（CHB）、肝细胞癌（HCC）、慢性重型肝炎（肝衰竭）的发生相关；P-ORF的突变主要发生在逆转录酶区（RT区），与核苷和核苷酸类药物的耐药关系密切；X-ORF突变主要是重叠于该区的核心启动子的AT和GA的双突变，与HBeAg阴性CHB、HCC、慢性重型肝炎（肝衰竭）相关。明确这些突变与疾病的关系，可为HBV感染者制订个体化的诊疗方案。
1前S/S-ORF突变S-ORF全长nt，由Pre-S1、Pre-S2和S基因组成，分别编码前S1蛋白、前S2蛋白和HBsAg，前两者与HBV感染肝细胞有关，HBsAg是引起机体产生保护性免疫的主要成分。HBsAg暴露在表面由99-位氨基酸（aa）组成的区域，称为主要亲水区（MHR），具有免疫原性。HBsAg的免疫优势区域“a”决定簇就位于MHR中，在所有基因型中均存在，针对“a”决定簇的抗体可对HBV所有基因亚型提供保护性免疫。
前S/S-ORF的突变主要发生在S基因区，以点突变为主。“a”决定簇的GR突变率最高，其他突变I/TA/N/I/S、QH/R、ML、KE、PS、DA/E、GR/A也可发现。上述突变可引起HBsAg免疫原性改变，导致抗-HBs识别HBV的能力减弱，造成免疫逃避，在临床上可表现为母婴阻断失败、肝移植后HBV再感染、抗-HBs阳性的HBV感染等。此外，“a”决定簇邻近的区域，也可引起抗-HBs识别HBV的能力减弱，同样引起免疫逃避，如TN、TK/A/R、PS/Q、K/RI、TN。
除点突变外，S基因缺失性突变也可引起免疫逃避。临床上发现在部分HBsAg阴性患者中，依然可以检测出血清和肝组织中共价闭合环状DNA（cccDNA），称之为隐匿性HBV感染（occultHBVinfection，OBI）。OBI的机制尚不完全清楚，目前认为HBV低水平复制、抗原表达量低、HBV整合、HBV前S/S-ORF突变、宿主应答异常、共同感染等均是可能的机制。其中HBV前S/S-ORF基因突变与OBI关系密切。CY/R、KE、DA可以降低HBsAg的抗原性，导致表达的HBsAg无法被现有的试剂盒识别；IS、QR、GR等突变会影响HBsAg的分泌，使其无法从内质网上释放到血清中；前S区的缺失突变可以影响HBsAg的表达导致OBI的发生。
前S/S-ORF突变可能与HCC、肝硬化的发生有关。Lee等发现位于前S1区的突变位点W4P/R在HCC和肝硬化中的发生率为12.4%，明显高于慢性肝炎和携带者的发生率（1.1%）。此外前S基因突变，特别是preS2区缺失突变是HCC发生的危险因素，但具体的致癌机制尚需进一步的研究。
2前C/C-ORF突变前C/C-ORF全长nt，由前C基因和C基因组成，编码HBeAg和HBcAg，二者有各自的起始密码子，但共用一个终止子，在细胞免疫和体液免疫中发挥重要作用。
前C/C-ORF的突变包括：nt、nt、nt、nt、nt、nt、nt、nt等，其中nt位点的突变最为常见。GA突变常见于非A基因型，常和CT突变一起出现。GA突变是指HBV复制过程中第28个密码子编码色氨酸的TGG变为终止密码子TAG，导致HBeAg合成终止。目前认为GA与HBeAg阴性慢性乙型肝炎的发生相关，但与肝硬化、HCC等疾病进展的相关性存在争议。Zhand等发现44例存在GA的患者中有41例表现为HBeAg阴性，检出率高达93.18%。张宣义等观察88例HCC患者和例非HCC患者，发现HCC患者GA的突变频率高于非HCC患者；但也有研究发现GA与HCC的发生无显著相关。付丽娟等发现肝硬化患者GA突变率高于慢性乙型肝炎患者，表明该突变与乙型肝炎疾病进展相关。另有研究对99例HBeAg阴性、HBVDNA阳性的患者进行7年的随访，发现有396%的GA突变者在7年后仍可检测到HBVDNA，远高于野生型，但这些突变患者的ALT水平和肝脏硬度与野生型患者相比差异并没有统计学意义。
C基因区相当保守，但其突变也不少见，绝大部分集中在AA48-60、AA84-和AA-的3小段序列中。C区突变可能与HBV感染的持续、慢性化和病情发展有关。
3P-ORF突变P-ORF是HBV基因组最大的编码区，约占全基因组的75％，与其他ORF相互重叠，编码产物是含aa的P蛋白。P蛋白是一个含有多个功能区的碱性蛋白，从氨基末端向羧基末端依次为：末端蛋白、间隔区、DNA多聚酶（逆转录酶）、RNaseH。目前广泛应用的抗病毒药物NAs作用靶点就位于P-ORF的逆转录酶区（reversetranscriptasedomain,RT区），相关的耐药突变位点也发生于该区。目前已统一NAs耐药突变位点的定位命名，即从RT区上游第一个aa为起点，以rt1-rt来定位和命名。
现已明确的耐药模式6种：
(1)L型核苷耐药模式（rtM位点突变）；rtMV/I可引起L型核苷类药物耐药，主要是拉米夫定（LAM）和替比夫定（LdT），进一步促进恩替卡韦（ETV）耐药。
(2)无环磷酸盐耐药模式（rt位点突变）；rtNT可导致无环磷酸盐化合物阿德福韦酯（ADV）耐药，并降低替诺福韦（TDF）的敏感性。
(3)共享（公共）耐药模式（rtA位点突变）；可导致L型核苷类药物和ADV耐药，并降低TDF的敏感性；该通路突变可导致40%的ADV治疗失败和5%的LAM治疗失败。
(4)双重耐药模式（rtAl81T/V+rtNT位点突变）；可导致L型核苷类药物和ADV耐药，并可显著降低TDF的抗病毒活性，导致持续的病毒血症。
(5)ETV初治耐药模式，即rtLM+rtMV再加上rtI、rtT、rtS或rtM任意一个或多个位点突变，当3个突变同时发生可导致ETV耐药。
(6)多药耐药模式，如rtAT+rtIV+rtNT+rtML。
LAM原发耐药位点主要在rtMV/I，其补偿耐药位点有rtLl80M、rtVL、rtIT、rtVI、rtTS、rtQS、rtL80V/I。LdT耐药位点为rtMI，目前尚未发现rtMV突变。此外，这两种药物还可发生rtA位点突变，即共享耐药模式。ADV主要的耐药位点是rtAl81T/V和rtNT。近年来也有报道其他的位点，包括rtV84M、rtS85A、rtVA、rtQS、rtPH、rtNT/D，但这些位点与ADV耐药的相关性还存在争议；rtlV的突变与ADV耐药相关，但其是否为补偿耐药位点亦存在争议。TDF其主要耐药位点是rtAT，有报道rtPl77G、rtFA位点突变会降低TDF的抗病毒敏感性，但临床目前尚无TDF的耐药报道。不同于LAM、ADV和LdT，只要有一个原发耐药位点突变即可表现为耐药，ETV则需要多个位点的同时突变才出现耐药。这就是其高基因屏障、临床耐药率低的原因。笔者研究发现，在ETV耐药模式中，共有5种突变类型，主要突变模式为rtLM+rtMV+rtSI/G，未见rtI、rtM突变。NAs的主要耐药突变位点见表1。
需要重视的是：(1)不同NAs可以有不同的耐药模式，也可能有相同的耐药模式，相互之间可能存在交叉耐药。(2)不仅在NAs治疗后产生病毒突变，在NAs治疗前就可能有预存耐药突变。许多研究均证实了预存耐药的存在。(3)由于P-ORF与其他ORF基因重叠，前S/S-ORF完全被P-ORF覆盖，RT区对应的重叠区域为S-ORF。因此，当RT区基因发生耐药突变时，可能会导致P-ORF其他区域和其他ORF的基因突变，称为“镜像改变（mirrorchange）”。从而引起相应的一系列肝脏疾病进展（如免疫逃逸、原有的病情加重或肝癌事件的高发生率等）。
RT区的耐药突变复杂多样。那么，除了已明确的6条耐药通路外，是否存在其他耐药通路？其临床意义如何？多药耐药突变和交叉耐药突变的情况如何？RT区耐药突变位点的异质性以及临床意义如何？预存耐药和诱导耐药的突变位点是否一致？RT区耐药突变与其他ORF的相互关系如何？均需进一步探索。
4X-ORF突变X-ORF全长nt，是HBV基因组的最小编码区，编码的X蛋白是一种多功能非结构蛋白，参与RNA的转录，与HCC的发生密切相关，并且对其他病毒（如人类免疫缺陷病毒）的启动子具有反式激活作用；还与乙型肝炎相关性疾病（如乙型肝炎相关性肾小球肾炎）密切相关。此外，X-ORF还包括顺式作用原件：核心上游调节序列、负性调节元件、增强子Ⅱ，基本核心启动子（BCP），直接重复序列1、2（DR1、DR2）也重叠在X-ORF。
发生在3′端的缺失突变是X-ORF的主要突变，常见的有nt-、nt-、nt-、nt-等8、20、21个核苷酸的缺失。这种缺失突变，可直接或间接抑制病毒复制，并与HBsAg阳性、HBeAg阴性慢性HBV携带者的临床现象密切相关。X-ORF的缺失突变可能与HCC的发生有关。雷蔓等发现在26例HCC患者中，有3例发生了X基因nt-nt区域的截短突变，长度在10bp左右，而在慢性乙型肝炎、肝硬化患者中未见类似突变，该突变形式可能导致基因的框移突变及截短的X蛋白产生，与HBV相关性肿瘤的发生有关。
BCP位于nt-，部分与X-ORF重叠，作为核心蛋白的启动子，调节前基因组mRNA和前C-mRNA的转录。该区最常见的突变是AT和GA的双突变，对应的氨基酸改变为xKM、xVT；双突变可降低前C区的转录，使HBeAg的合成减少。关于AT和GA双突变与HBeAg阴性慢性乙型肝炎、HCC、慢性重型肝炎（肝衰竭）相关性的研究报道较多。
引证本文胡爱荣，胡婷.HBV基因组常见突变及临床意义［J］.临床肝胆病杂志,,32(8):-.
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