来源：《造血干细胞移植的临床实践》JenniferTreleaven,A.JohnBarret
编辑：中科政兴
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原发性免疫缺陷疾病(PID)是由于淋巴细胞或巨噬细胞系统的内在缺陷造成。用造血干细胞移植(HSCT)来取代有缺陷的细胞系可治愈大部分患者。
年首次应用移植治疗PID成功:Gati等成功纠正严重联合免疫缺陷(SCID)患者,Bach等应用HLA相合的亲属同胞供体骨髓移植使wiskott-aldrich综合征(WAS)得到部分纠正。30年间,多例患30种不同原发免疫缺陷病的患者通过造血干细胞移植(SCT)得到治疗。
随着对PID了解的增加、基因试验的开展PID患者可早期诊断,为SCT治疗患者提供更为便利的临床资源。无HLA相合亲缘供者的患者也可在志愿捐献者库和脐带血库中寻找分子配型相合的供者(全世界有万志愿者,脐带血30万份)。而细胞学技术的进步也促进了单倍体相合供者在SCID中的应用。减量预处理、以聚合酶链反应(PCR)为基础的诊断技术和移植前抗生素治疗的提高都进一步减少了移植相关死亡率。总之,近年的进展使得应用SCT治疗PID取得了极大进步。
新的治疗方法包括酶替代、将基因转入自体T细胞或干细胞,移植胸腺组织为特殊类型的PID提供了一种替代治疗方法。这些治疗方法在患者找不到相合度比较好的异体供者时具有显著。
严重联合免疫缺陷（SCID）
SCID的总发生率大约为1/,主要是T细胞合并或不合并B细胞和NK细胞分化的遗传缺陷,引起相应的成熟细胞缺失或无功能。在最近20年,对各种类型SCID的基因突变研究取得突破性进展,如今可以根据遗传学基础对其进行分类。
临床上,大多数患者在出生3个月前即会出现异常严重的、频发的一般感染或机会性感染,经常伴有一次或多次的腹泻、皮炎、发育停滞。SCID是一种急性免疫缺陷疾病,患者的生存依赖及时的干细胞重建,如果不进行成功的SCT,大多数患儿将在出生后1~2年死于严重的感染。
50%的SCID患者可植入成熟T细胞,大多数情况下不会引起移植物抗宿主反应(GⅤHD)但偶可引起一种病理上类似Omenn综合征的严重病变。患者也可发生移植排斥,因此在单倍体SCT时,如果患者不能耐受预处理时供者最好选择母亲。另外,输血相关的GⅤHID,对SCID患儿经常是致命的,因此怀疑SCID的患儿应该输注照射过的血制品。
相合同胞供体SCT治疗SCID
在首次报告应用HLA相合移植成功治疗SCID后,SCT治疗效果不断改善,到年,治愈率超过80%,现在可能已经超过90%。值得指出的是,相合同胞供体骨髓可直接输注给SCID患者,不需预处理和预防GVHD。严重的GVHD发生率小于10%,可能是由于供者和患者都年龄偏低和没有预处理引起的组织损伤。SCID疗效的提高源于SCID的早期诊断，感染预防、监测和治疗的进步。
其他相合的亲属和非血缘供体移植治疗SCID
文献报道HLA表型相合的亲属供者和非血缘供者移植治疗SCID均取得了成功。比较基因型相同的同胞供体、表型相同的亲属和非血缘供者移植，在总生存率上并无明显降低（分别为81%、72%、63%）。
HLA不合的亲属供者治疗SCID
在非血缘供者库发展之前,只有不足20~30%的SCID患者可找到健康的HLA相合的亲属供者。随着T细胞去除技术的发展,所有患儿都能找到单倍体相合的父母供者,HLA部分相合的SCT也可代替成功率较低的胎肝移植。在年,Reisner等人联合应用大豆凝集和绵羊红细胞玫瑰花环法去除单倍体相合父母供者骨髓中的T细胞,成功治疗了3例SCID患者的。
无关脐带血移植治疗SCID
现在全世界储存有超过单位脐带血。应用脐带血干细胞治疗SCID理论上有如下优势：获得快速(鉴定、获得只需要8天),与单倍体相合的父母供者类似,但不需T细胞去除,与成年供者相比发生GVHD的风险低,对供者无任何风险,更长的增殖寿命,这一点对年轻的患者更重要。
非严重联合免疫缺陷（非SCID）
非SCID和SCID的主要区别是想获得植入必须进行预处理。Omenn综合征可能是例外。联合应用白消安16~20mg/kg加环磷酰胺mg/kg是目前常用的同胞供体移植治疗非SCID患者的预处理方案。不同患者应用白消安的差异性很大,尤其在接受口服白消安的年轻患者,可能需要治疗药物的监测(TDM)来达到一个较好的窄治疗窗(AUC~mmol/min),另一个选择是根据患者体重计算静脉用白消安的用量,不需监测TDM(GVassal,个人通讯)。进一步的选择是用白消安的类似物二羟白消安来替代白消安,其免疫抑制和骨髓抑制的程度相似,但一般不引起肝小静脉阻塞综合征(VOD)。21例基因异常疾病的患者,包括6例非SCID患者,虽然共存疾病较多,应用二羟白消安12~14g/m2联合氟达拉滨或环磷酰胺作为预处理后移植,生存率仍高达90%。
非SCID免疫缺陷的特点是常合并其他疾病,清髓性预处理可能加重病情。由于非SCID较之SCID病情轻,最初几年可能无明显表现,随着细胞内病原体的感染,逐渐引起器官功能衰竭。早期诊断有助于尽早进行异体移植,提高治愈率。实际上,在欧洲的一项非SCID疾病相关的调查中,2岁以前行移植的成功率为70%,而4岁以后行移植的成功率为48%。
基因治疗
对特定的基因缺陷,最大的进展可能就是干细胞基因治疗。第一例应用基因治疗Ⅹ连锁的严重联合免疫缺陷具有明显优势。在巴黎和伦敦的2个试验中,应用反转录病毒将IL-2R转染入自体CD34+细胞,大多数患者成功重建了细胞免疫和体液免疫。因为基因转染的细胞有明显的生存优势,之前可不应用细胞毒的治疗,因此治疗的短期死亡率很低。
年以后出现了几个应用基因治疗ADA缺陷的试验。在美国和欧洲,应用反转录病毒将ADA基因转染入不同的自体细胞(外周血淋巴细胞、脐带血细胞、骨髓和经CD34阳性选择的干细胞)。所有这些研究中,在基因治疗的同时均继续应用PEG-ADA,因此单独基因治疗纠正免疫情况的效果未能完全证明。如果在基因治疗前停用PEG-ADA可能有利于发挥基因转染细胞的选择性优势,可能会更有效。而且,应用轻微的非清髓预处理可进一步促进基因转染细胞的植入。在2例X-CGD患者中,在回输基因转染的自体细胞前应用非清髓预处理,显示出基因转染人中性粒细胞，生大量的功能获得纠正的吞噬细胞,临床症状明显改善。
这些基因治疗的研究表明,将基因转入自体干细胞可纠正免疫功能。然而,因为反转录病毒整合入了原癌基因(LMO2)中,导致3/10例X-SCID患者发展为T细胞性白血病。肿瘤形成的确切原因尚不明确,可能与反转录病毒的插入和表达LL-2RG转基因本身有关。载体的改进正在进行,可能会克服最初试验中的问题。近期基因治疗其他免疫缺陷病(例如WAS)的研究即将开始。
总结
最近几十年,无论移植和非移植手段治疗PID均取得明显进步。对于有些疾病,目前已有一系列治疗方法,包括不同的预处理方案、不同的干细胞供者、不同的干细胞来源,不同的基因治疗方案。因为患者数量太少,很难开展前瞻性的随机试验。虽然短期效果相似,长期的随访可能会发现在免疫重建的质量和寿命、包括晚期效应情况的差异。
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