第十章B淋巴细胞与特异性体液免疫应答一、要点提示：1、掌握B细胞重要的表面分子2．掌握B细胞的主要亚群及其功能二、基本概念及要点：掌握以下基本概念：1、BCR复合体：B细胞的抗原受体（BCR）是成熟B细胞膜表面的IgM和IgD。IgM和IgD与另外两条链Iga和Igb一起组成BCR复合体。即一个BCR复合体包含一个BCR与两对Iga-Igb异二聚体。2、BCR协同受体（或活化辅助受体）：BCR的协同受体包括CD19、CD21（CR2）、CD81（TAPA-1）、Leu-13四种膜分子，它们在B细胞膜上与BCR直接接触。BCR协同受体能够促进通过BCR-Iga-Igb产生的活化信号。掌握以下基本要点：1、B细胞表面主要膜分子：（1）BCR和BCR复合体①BCR：B细胞SmIg，Fab段与抗原结合*外周血中多数B细胞同时携带SmIgM、SmIgD*由胞外区、跨膜区、胞内区组成，胞内区较短*SmIg是B细胞的特征性标志②Igα（CD79a）和Igβ（CD79b）*二者组成两对异二聚体与BCR形成复合体*胞浆内末端区含有ITAM，可启动B细胞活化过程的信号传导（2）B细胞膜辅助分子①CD19、CD21-活化辅助受体*CD19—胞外区短，胞内区长，有传导信号的作用。*CD21（CR2）—胞外区长，能与结合在BCR的抗原表面的C3dg结合，增强BCR与抗原的结合，同时把信号传递给CD19。②CD40—协同刺激受体*CD40表达在B细胞及其它APC细胞表面*配体为CD40L，表达在活化T细胞表面*CD40与CD40L的结合，为B细胞提供协同刺激信号，使B细胞充分活化。（3）补体受体①CD35（CR1）：与免疫黏附有关②CD21（CR2）：是B细胞活化辅助受体的一个组分，也是B细胞上的EB病毒受体。2、B细胞亚群：B细胞的亚群：按表面标志、功能分B-1细胞B-2细胞发育地腹腔等骨髓发生时间早晚分布外周血、淋巴外周血、淋巴器官少（5-10%）器官多表面标志SmIgM、CD5SmIgM、SmIgD补充更新自我更新骨髓前体B细胞更新针对抗原TI-Ag、自身抗原TD-Ag产生抗体IgMIgM、IgG功能抗感染、维持自身稳定负责体液免疫再次应答无有3、B细胞的功能：（1）产生抗体，参与体液免疫：（2）递呈抗原，为T细胞提供协同刺激信号①受体介导内吞作用②胞饮作用（3）分泌细胞因子参与免疫调节第十一章淋巴细胞抗原识别受体的编码基因及多样性的产生[大纲要求]1.熟悉BCR、TCR胚系基因结构，了解淋巴细胞成熟过程中，抗原受体基因的重排过程。2.熟悉BCR、TCR多样性的产生机制，了解抗原受体互补决定区的分布及其意义。3.了解BCR基因表达特点。[重要概念]1.Ig类别转换：在抗体应答过程中，抗原激活B细胞后，膜上表达和分泌的Ig类别会从IgM转换成IgG、IgA、IgE等其他类别或亚类的Ig的现象，也称为同种型转换。2.同种型排斥：指B细胞中编码BCR或Ig的两种轻链基因之间的排斥，一个BCR和Ig分子只能表达其中的一种，或是κ链，或是λ链。3.重组信号序列：是位于抗原受体基因片段之间的一种特殊的核苷酸序列结构。包括一种七核苷酸的七聚体和一种九核苷酸的九聚体，七聚体和九聚体之间还间隔了非保守的间隔序列，为12或23碱基对。重组信号序列和各基因片段的组合连接密切相关。4.N区插入：抗原受体基因片段VJ或VDJ组合连接形成CDR3时，可以通过不需模板的末端脱氧核苷酸转移酶的方式将核苷酸加到DNA断端。因为这些加入的核苷酸是非模板编码的(non—templateencoded)，故称为N一核苷酸(N—nucleotides)，这个N一核苷酸区称为N区。在BCR重链和TCRαβ链的基因中都有N区插入，从而显著增加CDR3的多样性。[重要问题]1.BCR基因表达的特点(1)等位排斥和同种型排斥：一个B细胞克隆只表达一种BCR，只分泌一种抗体。(2)类别转换：在抗体应答过程中，抗原激活B细胞后，膜上表达和分泌的Ig类别会从lgM转换成IgG，IgA，IgE等其他类别或亚类的Ig，类别转换和重链C区有关，因此不影响抗体的特异性，但效应会随着同种型的改变而变化。(3)有膜型和分泌型两种形式。2.BCR多样性产生的机制(1)组合造成的多样性：包括众多V区基因片段的组合和轻重链的组合。由于有众多的V、D、J基因片段，而重排时每种片段中只能取一个，因而在重排过程中就可以有各种组合。在人免疫球蛋白基因的重排中．就人而言有65个VH基因片段，27个DH基因片段，6个JH基因片段，这样就有65X27X6=种VH；人的κ轻链约有40个功能性Vκ基因片段，5个Jκ基因片段，就有种不同的Vκ；对λ轻链而言，约有30个Vλ片段和4个Jλ，组合起来有种不同的Vλ；加起来人共有种。轻重链之间的组合将产生更大的多样性，可达2．5X种不同的特异性。然而实际上这种源自组合的多样性可能比计算出来的要少，因为不是所有的V基因片段被使用的几率都一样，而且并非所有的VH都能和所有的VL合适配对。(2)连接造成的多样性：CDR3区位于V、J或V、D、J片段连接处，两个片段之间的连结可以丢失或加人数个核苷酸，从而显著增加了CDR3的多样性，增加了抗原识别受体多样性的数目。N插入就是一种加入核苷酸的方式，它是通过不需模板的末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)将核苷酸加到DNA断端。这些加入的核苷酸称为N一核苷酸，因为它们是非模板编码的，这个N一核苷酸区称为N区。N一核苷酸的插人只在重链可变区基因V和D、D和J基因片段之间，也即VNDNJ的方式；在轻链基因的VJ之间没有N一核苷酸的插入。这些插入的N一核苷酸在分辨不同B细胞克隆时是十分有用的标志。(3)体细胞高频突变造成的多样性：造成这种多样性的机制和前面两种不一样，前两种都是源自B细胞在发生时重排中产生的，是作用在种系基因片段上的。而这种是作用在已成熟B细胞的重排过的V基因上，而且突变频率高，称为体细胞高频突变，它只发生在抗原刺激以后，而且只在次级淋巴器官的生发中心中，主要的方式是点突变，并且只发生在重排过的V基因上，但并非完全随机。在轻重链V区的三个CDR区大多是替代突变，因而和抗体的结合能力改变有关。突变后其中有些分子的亲和力会优于原先的分子，因此在抗原免疫后会产生抗体亲和力成熟的现象，也即在抗体应答过程中，特别在再次免疫后有亲和力逐渐提高的现象，这是在生发中心中抗原对高频突变细胞选择的结果。3.TCR多样性和BCR多样性的差异造成TCR多样性的机制和BCR基本类似，它们也具有组合造成的多样性，连接造成的多样性，N一核苷酸的插入等，但它也有不同于BCR的特点：(1)没有体细胞高频突变：相对BCR而言，其CDRl，CDR2的变化仍限于种系基因中不同V基因片段的变化。(2)N区插人多于BCR：在BCR中只有重链有N一核苷酸插入，而在TCRαβ中，其α链基因和β链基因都有N区插人，也即在α链的V—J片段和β链V—D、D—J之间都有N区插入。(3)TCRV区基因发生有效重排机会较多：TCRV及J基因片段多于BCR，如发生V、D、J无效重排后，还有机会再行重排，从而增加了有效重排的机会。4.BCR中CDR3多样性明显高于CDRl和CDR2的原因BCR的抗原结合部位由重链和轻链各三个CDR组成，重链的CDR3是三种基因片段VH一DH一JH组合的产物，轻链V区的CDR3则是两种片段Vκ—Jκ或Vλ—Vλ组合的产物，而BCR的CDRl、CDR2是由一个胚系基因片段编码的。从基因片段组合的多样性来看，BCR重链的CDR3，V、D和D、J之间由于有N区插入，使之变化更多。
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