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实验：
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血液的生物化学
HemalBiochemistry
一、血浆蛋白是维持体内代谢的重要物质
PlasmaProteinsareImportantforMaintainingtheMetabolisminvivo
（一）血浆蛋白的分类与性质
血浆蛋白（PlasmaProtein）的分类
血浆蛋白是指血浆含有的蛋白质，是血浆中的主要的固体成分。血浆蛋白总浓度：70-75g/L。
1.通常按来源、分离方法和生理功能将血浆蛋白质分类。
分离蛋白质的常用方法包括电泳（electrophoresis）和超速离心（ultracentrifuge）。
电泳是最常用的分离蛋白质的方法。由于电泳的支持物不同，其分离程度差别很大。临床常采用简单快速的醋酸纤维素薄膜电泳，以pH8.6的巴比妥溶液作缓冲液，可将血浆蛋白质分成五条区带。
血浆蛋白质按功能分类，可分为以下8类：
①凝血系统蛋白质，包括12种凝血因子（除Ga2+外）；
②纤溶系统蛋白质，包括纤溶酶原、纤溶酶、激活剂及抑制剂等；
③补体系统蛋白质；
④免疫球蛋白；
⑤脂蛋白；
⑥血浆蛋白酶抑制剂，包括酶原激活抑制剂、血液凝固抑制剂、纤溶酶抑制剂、激肽释放抑制剂、内源性蛋白酶及其他蛋白酶抑制剂；
⑦载体蛋白；
⑧未知功能的血浆蛋白
2.血浆蛋白的性质
⑴绝大多数血浆蛋白在肝合成，如清蛋白、纤维蛋白原和纤维黏连蛋白等。少量由其他组织细胞合成，如γ球蛋白由浆细胞合成；
⑵血浆蛋白的合成场所一般位于膜结合的多核糖体上。
在进入血浆前，它们在肝cell内经历了从粗面内质网到高尔基复合体再抵达质膜而分泌入血液的途径。即合成的蛋白质转移入内质网池，然后被酶切去信号肽，前蛋白变成成熟蛋白。血浆蛋白自肝cell内合成部位到血浆的时间为30min到数小时不等；
⑶除清蛋白外，几乎所有的血浆蛋白均为糖蛋白，它们含有N-或O-链接的寡糖链。
血浆蛋白合成后须定向转移，此过程需要寡糖链。寡糖链中包含的生物信息可起识别作用，如RBC的血型物质含糖达80%-90%，ABO系统中血型物质A、B均是在血型物质O的糖链非还原端加上N-乙酰胺基半乳糖（GalNAc）或半乳糖（Gal）。正是一个糖基的差别，使RBC能识别不同的抗体。
⑷许多血浆蛋白呈现多态性（polymorphism）。多态性是孟德尔式或单基因遗传的性状。
在人群中，如果某一蛋白质具有多态性说明它只是有两种表型，每一种表型的发生率不少于1%-2%。ABO血型是广为人知的多态性，另外抗胰蛋白酶、结合珠蛋白、运铁蛋白、铜蓝蛋白和免疫球蛋白等均具有多态性。
⑸在循环过程中，每种血浆蛋白均有自己特异的半衰期。正常成人的白蛋白和结合珠蛋白的半衰期分别为20d和5d左右。
⑹在急性炎症或某种类型组织损伤等情况下，某些血浆蛋白的水平会增高，它们被称为急性时相蛋白质（acutephaseprotein，APP）。
增高的蛋白包括C-反应蛋白（CRP，由于同肺炎球菌的C多糖起反应而得名）。
抗胰蛋白酶、结合珠蛋白、酸性蛋白和纤维蛋白原等。
患慢性炎症或肿瘤时，也会出现这种升高，提示急性时相蛋白质在人体炎症反应中起一定作用。
例如，抗胰蛋白酶能使急性炎症期释放的某些蛋白酶失效；白细胞介素1（IL-1）是单核吞噬细胞释放的一种多肽，它能刺激肝cell合成许多急性时相反应物（APR）。在急性时相期，有些蛋白质浓度也会出现降低，如白蛋白和转铁蛋白等。
㈡血浆蛋白的功能
1.维持血浆胶体渗透压
血浆胶体渗透压仅占血浆总渗透压的极小部分（1/），但它对水在血管内外的分布起决定性的作用。正常人血浆胶体渗透压的大小，取决于血浆蛋白质的摩尔浓度。清蛋白的分子量小（69kD），在血浆内的总含量大、摩尔浓度高，加之在生理pH条件下，其电负性高，能使水分子聚集其分子表面，故白蛋白能最有效效地维持胶体渗透压。白蛋白所产生的胶体渗透压大约占血浆胶体总渗透压的75%-80%。当血浆蛋白浓度，尤其是白蛋白浓度过低时，血浆胶体渗透压下降，导致水分在组织间隙潴留，出现水肿。
2.维持血浆正常的pH
正常血浆的pH为7.40±0.05。蛋白质是两性电解质，血浆蛋白质的等电点大部分在pH4.0-7.3之间，血浆蛋白盐与相应蛋白形成缓冲对，参与维持血浆正常的pH。
3.运输作用
⑴血浆蛋白质分子的表面上分布有众多的亲脂性结合位点，脂溶性物质可与其结合而被运输。
⑵血浆蛋白还能与易被细胞摄取和易随尿液排出的一些小分子物质结合，防止它们从肾丢失。
脂溶性维生素A以视黄醇的形式存在于血浆中，它先与视黄醇结合蛋白形成复合物，再与前白蛋白以非共价键缔合成视黄醇-视黄醇结合蛋白-前清蛋白复合物。这种复合物一方面可防止视黄醇的氧化；另一方面防止小分子量的视黄醇-视黄醇结合蛋白复合物从肾丢失。
⑶血浆中的白蛋白能与脂肪酸、Ga2+、胆红素、磺胺等多种物质结合。此外血浆中还有皮质激素转运蛋白、运铁蛋白、铜蓝蛋白等。
⑷这些载体蛋白除结合运输血浆中某种物质外，还具有调节被运输物质代谢的作用。
4.免疫作用
血浆中的免疫球蛋白，IgG、IgA、IgM、IgD和IgE，又称为抗体，在体液免疫中起至关重要的作用。此外，血浆中还有一组协助抗体完成免疫功能的蛋白酶——补体。免疫球蛋白能识别特异性抗原并与之结合，形成的抗原抗体复合物能激活补体系统，产生溶菌和溶细胞现象。
5.催化作用
血浆中的酶称作血清酶。根据血清酶的来源和功能，可分为以下三类：
⑴血浆功能酶：
主要在血浆发挥催化功能，如凝血及纤溶系统的多种蛋白水解酶，它们都以酶原的形式存在于血浆内，在一定条件下被激活后发挥作用。此外血浆中还有生理性抗凝物质、假胆碱酯酶、卵磷脂、胆固醇酰基转移酶、脂蛋白脂肪酶和肾素等。血浆功能酶绝大多数由肝合成后分泌入血，并在血浆中发挥催化作用；
⑵外分泌酶：
外分泌腺分泌的酶类包括胃蛋白酶、胰蛋白酶、胰淀粉酶、胰脂肪酶和唾液淀粉酶等。在生理条件下这些酶少量进入血浆，它们的催化活性与血浆的正常生理功能无直接的关系。但当这些脏器受损时，进入血浆的酶量增加，血浆内相关酶的活性增高，在临床上有诊断价值；
⑶细胞酶：
存在于细胞和组织内，参与物质代谢的酶类。随着细胞的不断更新，这些酶可释放至血。正常时它们在血浆中含量甚微。这类酶大部分无器官特异性；小部分来源于特定的组织，表现为器官特异性。当特定的器官有病变时，血浆内相应的酶活性增高，可用于临床酶学检验。
6.营养作用
每个成人3L左右的血浆中约有g蛋白质。体内的某些细胞，如单核吞噬细胞系统，吞饮血浆蛋白质，然后由细胞内的酶类将吞入细胞的蛋白质分解为氨基酸渗入氨基酸池，用于组织蛋白质的合成，或转变成其他含氮化合物。此外，蛋白质还能分解供能。
7.凝血、抗凝血和纤溶作用血浆中存在众多的凝血因子、抗溶血及纤溶物质，它们在血液中相互作用、相互制约，保持循环血流通畅。但当血管损伤、血液流出血管时，即发生血液凝固，以防止血液的大量流失。
8.血浆蛋白质异常与临床疾病
血浆蛋白质在维持人体正常代谢中有重要功能，血浆蛋白质异常可见于多种临床疾病：
⑴风湿病：血浆蛋白的异常改变主要包括急性炎症反应和由于抗原刺激引起的免疫系统增强的反应。
其特征为：
①免疫球蛋白升高，特别是IgA，并可有IgG、IgM的升高；
②炎症活动期可有31C、Hp、AG成分升高。
⑵肝疾病：急性肝炎时，出现非典型的急性时相反应，特别PA是肝功能损害的敏感指标。血浆蛋白的异常改变主要包括急性炎症反应和由于抗原刺激引起的免疫系统增强的反应。其特征为：
①免疫球蛋白升高，特别是IgA，并可有IgG、IgM的升高；
②炎症活动期可有31C、Hp、AG成分升高。
肝硬化时特征：
①IgG增高、IgA明显升高；
②C-反应蛋白、CER及纤维蛋白原轻度升高；
③31C、Hp、AG偏低；
④脂蛋白1?AlbPA及TRF明显降低；
⑤MG2则可出现明显增高。
⑶多发性骨髓瘤：是由浆细胞恶性增生所致的一种肿瘤。总的蛋白电泳图谱表现为：
①在原γ区带外出现一特征性的M蛋白峰；
②白蛋白区带下降。
二、血细胞物质代谢特点是维持血液生物功能的基础
MetabolismofBloodCellsistheBaseofBloodBiologicalFunctions
㈠红细胞的代谢特点
红细胞是血液中最主要的细胞，它是在骨髓中由造血干细胞定向分化而成的红细胞。在红系cell发育过程中，经历了原始RBC、早幼RBC、中幼RBC、晚幼RBC、网状RBC等阶段，最后才成为成熟RBC。在成熟过程中，红细胞发生一系列形态和代谢的改变。成熟RBC除质膜和胞质外，无其他细胞器，其代谢比一般细胞单纯。葡萄糖是成熟RBC的主要能量物质。
1.糖代谢
血循环中的RBC每天大约从血浆摄取30g葡萄糖，其中90%-95%经糖酵解通路和2，3-二磷酸甘油酸旁路进行代谢，5%-10%通过磷酸戊糖途径进行代谢。
⑴糖酵解和2，3--二磷酸甘油酸（2，3--BPG）旁路
红细胞中存在催化糖酵解所需要的所有的酶和中间代谢物，糖酵解的基本反应和其他组织相同。
糖酵解是红细胞获得能量的唯一途径，每mol葡萄糖经酵解生成2mol乳酸的过程中，产生2molATP和2molNADH+H+，通过这一途径可使红细胞内ATP的浓度维持在1.85×10-3mol/L水平。
RBC内糖酵解途径还存在侧支循环——2，3-二磷酸甘油酸旁路。
2，3-二磷酸甘油酸旁路的分支点是1，3-二磷酸甘油酸（1，3-BPG）。正常情况下，2，3-BPG对二磷酸甘油酸变位酶的负反馈作用大于对3-磷酸甘油酸激酶的抑制作用，所以2，3-二磷酸甘油酸旁路仅占糖酵解的15%-50%，但是由于2，3-BPG磷酸酶的活性较低，2，3-BPG的生成大于分解，造成红细胞内2，3-BPG升高。红细胞内2，3-BPG虽然也能供能，但主要功能是调节血红蛋白的运氧功能。
⑵磷酸戊糖途径
红细胞内磷酸戊糖途径的代谢过程与其他细胞相同，主要功能是产生NADPH+H+。
⑶红细胞内糖代谢的生理意义
1）ATP的功能：
①维持红细胞膜上钠泵（Na+--KK+--PATP酶）的正常运转，Na+和K+一般不易通过细胞膜，钠泵通过消耗ATP将Na+泵出、K+泵入RBC以维持RBC的离子平衡以及细胞容积和双凹盘状形态；
②维持红细胞膜上钙泵（Ca2+--PATP酶））的运行，将RBC内Ca2+的泵入血浆以维持RBC内低钙状态。正常情况下，RBC内的Ca2+浓度很低（Lmol/20?），而血浆的Ca2+浓度为2~3mmol/L。血浆内的钙离子会被动扩散进入RBC。缺乏ATP时，钙泵不能正常运行，钙将聚集并沉积于红细胞膜，使膜失去柔韧性而趋于僵硬，RBC流经狭窄的脾窦时易被破坏。
③维持红细胞膜上脂质与血浆脂蛋白中的脂质进行交换，红细胞膜的脂质处于不断的更新中，此过程需消耗ATP。缺乏ATP时，脂质更新受阻，红细胞的可塑性降低，易于破坏；
④少量PATP用于谷胱甘肽、NAD+的生物合成；
⑤ATP用于葡萄糖的活化，启动糖酵解过程。
2）2，3-BPG的功能
2，3-BPG是调节血红蛋白（Hb）运氧的重要因素，可增加Hb与氧的亲和力。2，3-BPG是一个电负性很高的分子，可与Hb结合，结合部位在Hb分子4个亚基的对称中心孔穴内。2，3-BPG的负电基团与组成孔穴侧壁的2个β亚基的带正电基团形成盐键，从而使Hb分子的T构象更趋稳定，降低Hb与O2的亲和力。。
①当血流经过PO2较高的肺部时，2，3-BPG的影响不大；
②当血流经过PO2较低的组织时，RBC中2，3-BPG的存在则显著增加O2释放，以供组织需要；
③在PO2相同条件下，随2，3-BPG浓度增大，HbO2释放O2的增多。
人体能通过改变RBC内2，3-BPG的浓度来调节对组织的供氧。
3）HNADH和和HNADPH的功能NADH和NADPH是RBC内重要的还原当量，它们具有对抗氧化剂，保护细胞膜蛋白、血红蛋白和酶蛋白的疏基等不被氧化，从而维持RBC的正常功能。
磷酸戊糖途径是RBC产生NADPH的唯一途径。红细胞中的NADPH能维持细胞内还原型谷胱甘肽（GSH）的含量，使红细胞免遭外源性和内源性氧化剂的损害。由于氧化作用，RBC内经常产生少量高铁血红蛋白（MHb），MHb中的铁为三价，不能带氧。但RBC内有NADH-高铁血红蛋白还原酶和NADPH-高铁血红蛋白还原酶，催化MHb还原成Hb。另外，GSH和抗坏血酸也能直接还原MHb。在上述高铁血红蛋白还原系统中，以NADH-高铁血红蛋白还原酶最重要。由于有MHb还原系统的存在，使RBC内MHb只占Hb总量的1%-2%。
2.脂代谢
成熟红细胞的脂类几乎都存在于细胞膜。
成熟红细胞已不能从头合成脂肪酸，但膜脂的不断更新却是红细胞生存的必要条件。红细胞通过主动参入和被动交换不断地与血浆进行脂质交换，维持其正常的脂类组成、结构和功能。
3.血红蛋白的合成与代谢
血红蛋白是红细胞中最主要的成，由珠蛋白和血红素（heme）组成。血红素不但是Hb的辅基，也是肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶等的辅基。血红素可在体内多种细胞内合成，参与血红蛋白组成的血红素主要在骨髓的幼红细胞和网织红细胞中合成。
⑴血红素的生物合成
合成的基本原料：甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+。
合成部位：合成的起始和终末阶段均在线粒体内进行，而中间阶段在胞浆内进行。
1）合成过程：
①ALA的合成：
在线粒体内，由琥珀酰辅酶A与甘氨酸缩合生成ALA。催化此反应的酶是ALA合酶，其辅酶是磷酸吡哆醛。此酶是血红素合成的限速酶，受血红素的反馈调节。
②胆色素原（prophobilinogen，PBG）的生成：
ALA生成后从线粒体进入胞液，在ALA脱水酶催化下，2分子ALA脱水缩合生成1分子胆色素原（PBG）。ALA脱水酶含有疏基，对铅等重金属的抑制作用十分敏感。
③尿卟啉原与粪卟啉原的生成：
在胞液中，由尿卟啉原Ⅰ同合酶（又称胆色素原脱氨酶）催化，使4分子胆色素原脱氨缩合生成1分子线状四吡咯，后者再由UPGⅢ同合酶催化生成尿卟啉原Ⅲ（UPGⅢ）。UPGⅢ进一步经UPGⅢ脱羧酶催化，使其4个乙酸基（A）侧链脱羧基变为甲基（M），从而生成粪卟啉原Ⅲ（CPGⅢ）.这两种酶的关系尚不清楚，但UPGⅢ同合酶单独存在时无活性，必须与UPGⅠ同合酶协同作用；反之，若无UPGⅢ同合酶时，线状四吡咯化合物不稳定，可滋润环化生成UPGⅠ。
④血红素的生成：
胞液中生成的粪卟啉原Ⅲ再进入线粒体，经粪卟啉原Ⅲ氧化脱羧酶作用，使2，4位两个丙酸基（P）氧化脱羧变成乙烯基（V），从而生成原卟啉原Ⅸ，再由原卟啉原Ⅸ氧化酶催化，使四个连接吡咯环的甲烯基氧化成甲炔基，则成为原卟啉Ⅸ。通过亚铁鳌合酶又称血红素合成酶的催化，原卟啉Ⅸ和Fe2+结合，生成血红素。
★UPGⅠ与UPGⅢ的区别是，前者第7位侧链为乙酸基（A），第8位为丙酸基（P）；后者则相反，第7位为丙酸基（P），第8位为乙酸基（A）。在正常生理情况下，UPGⅢ合成是主要途径，UPGⅠ极少（Ⅲ：Ⅰ为：1）。在某些病理情况下，UPGⅢ合成受阻，生成较多的UPGⅠ。
★铅等重金属对亚铁鳌合酶也有抑制作用。血红素生成后从线粒体转运到胞液，在骨髓的有核红细胞及网织红细胞中，与珠蛋白结合成为血红蛋白。
血红素合成的特点：
①合成的主要部位是骨髓和肝脏，但成熟红细胞不含线粒体，故不能合成血红素；
②合成的原料简单：琥珀酰CoA、甘氨酸Fe2+等小分子物质。其中间产物的转变主要是吡咯环侧链的脱羧和脱氢反应。各种卟啉原化合物的吡咯环之间无共轭结构，均无色，性质不稳定，已被氧化，对光尤为敏感；
③合成过程的起始和最终过程均在线粒体，其他中间过程在胞液。这种定位对终产物的反馈调节作用具有重要意义。
2）合成的调节：
血红素的合成受多种因素的调节，其中最主要的调节步骤是ALA的合成。
①ALA合酶：
A.是血红素合成的限速酶；
B.受血红素反馈抑制；
C.高铁血红素强烈抑制；
D.某些固醇类激素可诱导其生成。
由于血红素与ALA合酶的底物和产物均不类似，因此可能属于别构抑制。此外，血红素还可阻抑ALA合酶的合成。由于磷酸吡哆醛是该酶的辅基，维生素B6缺乏将影响血红素的合成。ALA合酶本身的代谢较快，半衰期约为1h。正常情况下，血红素合成后迅速与珠蛋白结合成血红蛋白，不致有过多的血红素堆积；血红素结合成血红蛋白后，对ALA合酶不再有反馈抑制作用。如果血红素的合成速度大于珠蛋白的合成速度，过多的血红素可以氧化成高铁血红素，后者对ALA合酶也具有强烈的抑制作用。
某些固醇类激素，例如致癌剂、药剂、杀虫剂等，均可导致肝ALA合酶显著增加，因为这些物质的生物转化作用需要细胞色素P，后者的辅基正是铁卟啉化合物。由此，通过肝ALA合酶的增加，以适应生物转化的要求。
②ALA脱水酶与亚铁螯合酶：
可被血红素、重金属等抑制，亚铁螯合酶还需要还原剂（如谷胱甘肽）。ALA脱水酶虽然也可被血红素抑制，但并不引起明显的生理效应，因为此酶的活性较ALA合酶强80倍，故血红素的抑制基本上是通过ALA合酶而起作用。ALA脱水酶和亚铁鳌合酶对重金属的抑制均非常敏感，因此血红素合成的抑制是铅中毒的重要体征。此外，亚铁鳌合酶还需要还原剂（如谷胱甘肽），任何还原条件的中断也会抑制血红素的合成。
③促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）：
与膜受体结合，加速有核红细胞的成熟以及血红素和的合成促使原始红细胞的繁殖和分化。
EPO主要在肾合成，缺氧时即释放入血，运至骨髓，借助一种含两个不同亚基和一些结构域的特异性跨膜载体，EPO可同原始红细胞相互作用，促使它们繁殖和分化，加速有核红细胞的成熟以及血红素和Hb的合成。因此，EPO是红细胞生成的主要调节剂。它是一种由个氨基酸残基组成的糖蛋白，分子量34kD。编码EPO的cDNA已被分离。
铁卟啉合成代谢异常而导致卟啉或其中间代谢物排出增多，称为卟啉症。卟啉症有先天性和后天性两大类。先天性卟啉症是由某种血红素合成酶系的遗传性缺陷所致；后天性卟啉症则主要指铅中毒或某些药物中毒引起的铁卟啉合成障碍，例如铅等重金属中毒，除抑制前面提及的两种酶外，还能抑制尿卟啉合成酶。
⑵血红蛋白的合成：血红蛋白中珠蛋白的合成同一般蛋白质的合成，其合成受血红素调控。血红素的氧化产物高铁血红素能促进血红蛋白的合成，其机制见图1-2-30。cAMP激活蛋白激酶A后，蛋白激酶A能使无活性的eIF-2激酶磷酸化。后者再催化eIF-2磷酸化而使之失活。高铁血红素有抑制cAMP激活蛋白激酶A的作用，从而使eIF-2保持于去磷酸化的活性状态，有利于珠蛋白，即血红蛋白的合成。
(二)白细胞的代谢
人体白细胞由粒细胞、淋巴细胞和单核吞噬细胞三大系统组成。主要功能是对外来入侵起抵抗作用，白细胞的代谢与白细胞的功能密切相关。
1.糖代谢：
以糖酵解为主，提供能量；磷酸戊糖途径产生的NADPH经氧化酶的电子体系使O2还原产生超氧阴离子（O2-）。超阴离子进一步转变成H2O2、OH?等自由基，起杀菌作用。NADPH氧化酶的电子体系的成分包括NADPH氧化酶、细胞色素b和两种胞液多肽等。
2.脂代谢：
中间不能从头合成脂肪酸。单核吞噬细胞受多种刺激因子激活后，可将花生四烯酸转变成血栓烷和前列腺素。在脂氧化酶的作用下，粒细胞和单核吞噬细胞可将花生四烯酸转变成白三烯，它是速发型过敏反应中产生的慢反应物质。
3.氨基酸和蛋白质代谢：
粒细胞中，氨基酸的浓度较高，尤其含有较高的组氨酸代谢产物——组胺，白细胞激活后，组胺释放参与变态反应。由于成熟粒细胞缺乏内质网，故蛋白质合成量很少。而单核吞噬细胞的蛋白质代谢很活跃，能合成多种酶、补体和各种细胞因子。
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