目录
《Th17细胞相关免疫疾病及相关治疗》
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一、Th17细胞介绍
1.1Th17细胞的起源、分化、功能概述
1.2IL-17家族及其生物功能
1.3IL-17相关信号通路
二、Th17细胞与自身免疫性疾病和感染性疾病
2.1类风湿性关节炎
2.2强直性脊柱炎
2.3多发性硬化
2.4银屑病
2.5炎症性肠病
2.6自身免疫性肾脏病
2.7乙肝病毒（HBV）感染
2.8人类免疫缺陷病毒（HIV）感染
三、IL-17相关生物制剂
3.1目前上市IL-17相关单抗种类及介绍
3.1.1诺华制药旗下司库奇尤单抗（商品名“可善挺”）
3.1.2礼来制药依奇珠单抗注射液（商品名“拓咨”）
3.1.3西安杨森旗下乌司奴单抗注射液（商品名“喜达诺”）
3.2国内在研IL-17相关单抗
3.3未来发展趋势预测
一、Th17细胞介绍
1.1Th17细胞的起源、分化、功能概述
免疫系统的主要功能是识别并消除外源性抗原，以维持免疫稳态。有效免疫稳态的维持需要依靠多种因素之间的持续平衡，如不同种类T细胞的激活和抑制功能。当稳态被破坏并且激活免疫系统时，机体则容易诱发自身免疫性疾病。CD4+T细胞在免疫反应过程中为其他细胞的功能提供辅助，且自身具有多种效应功能，在免疫应答的启动中发挥了重要作用。在抗原刺激下，幼稚的CD4+T细胞会活化，扩增并分化为多种具有不同效应的T辅助细胞亚群。T辅助（Th）细胞包括Th1，Th2，Th9，Th17和Th22，这些细胞分别能产生独特的细胞因子，发挥不同的功能。例如，Th1分泌干扰素-（IFN-γ）和白介素（IL）-2；Th2产生IL-4，IL-13和IL-5；Th17主要分泌IL-17。一般来说，Th1和Th2细胞分别对细胞内细菌感染和寄生病原体做出反应，而Th17细胞提供针对细胞外细菌和真菌感染的保护作用，并且与自身免疫有关。
Th17细胞已被认定为许多自身免疫性疾病发展的主要致病Th细胞群之一。IL-17细胞因子家族的鉴定以及IL-23能介导产生IL-17的T细胞扩增的现象，帮助科学家们发现了Th17细胞这一新的Th细胞亚群。Th17细胞在诱导炎症过程中起着重要的作用，参与人体对外源病原体的直接保护反应。然而，需该类免疫应答也需要被适当控制，以避免由免疫应答介导的慢性炎症形式的损伤。Th17细胞分泌不同的细胞因子（IL-17A，IL-17F，IL-21，和IL-22），该群细胞的分化需要一组特定的转录因子，包括Stat3、ROR??、RORα、NF-κB、IkBf和Batf。小鼠的Th17细胞分化需要通过TGFβ和IL-6来启动，通过IL-21来扩增，通过IL-23以稳定。在人类细胞中，TGFβ和IL-21的结合足以诱导幼稚T细胞分化成Th17细胞；TGFβ+IL-21或TGFβ+IL-6和IL-23/IL-6和IL-21可诱导相关转录因子ROR??的表达。IL-1??+IL-6对Th17细胞的扩增以及维持Th17细胞群体的IL-23的产生有重要的提升作用。
图1.Th17细胞的分化
1.2IL-17家族及其生物功能
IL-17家族包含参与炎症反应和许多炎症性疾病发病机制的细胞因子。该家族有六个成员：IL-17A，IL-17B，IL-17C，IL-17D，IL-17E和IL-17F。它们的受体形成一个包含五个成员的家族（IL-17RA，IL-17RB，IL-17RC，IL-17RD和IL-17RE）。IL-17A主要由Th17细胞产生，可以介导嗜中性白细胞募集、炎症发生和宿主防御反应，但病理性反应可导致过度的炎症和明显的组织损伤。IL-17F的细胞来源和调节作用与IL-17A相似，编码IL-17A和IL-17F的基因均位于6号染色体上。IL-17E促进了Th2细胞介导的免疫反应，因此导致过敏性疾病，但该细胞因子也具备防御蠕虫寄生虫的功能。IL-17C产生于上皮细胞和角质形成细胞，可对病原体做出反应，并促进IL-17的产生。目前对IL-17B和IL-17D的研究较少，IL-17B可能促进炎症反应，其升高可能与某些肿瘤患者预后不良相关；IL-17D刺激内皮细胞可诱导促炎因子反应。
1.3IL-17相关信号通路
IL-17通过激活NF??B、MAPK和C/EBP级联反应来上调促炎性趋化因子和细胞因子的表达。它还与TNF??共同诱导基因表达并激活JAK-PI3K和JAK-STAT途径。另外，IL-17A通过下调microRNA-23b促进炎症反应。因此，尽管IL-17不会单独引发炎症反应，但如果将其注射到预炎性组织中，则能够进一步放大炎症反应早期阶段的生化和细胞事件。肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF6）是激活NF??B和MAPK途径必不可少的E3泛素连接酶，多泛素化的TRAF6激活TGFβ激活的激酶1（TAK1），随后激活NF??B。
此外，IL-17A本身是弱的NF??B激活剂，但可以与其他强大的细胞因子（如TNF??）协同作用，以促进和扩展促炎反应。IL-17信号通路的另一个组成部分是HSP90，它与Act1相互作用，作为支架蛋白介导IL-17信号传导。泛素特异性加工蛋白酶25（USP25）是IL-17R信号转导途径的负调节剂，因为它限制了TRAF6的泛素化状态，从而减弱了NFkB和MAPK信号转导。
二、Th17细胞与自身免疫性疾病和感染性疾病
2.1类风湿性关节炎
图2.类风湿关节炎
类风湿关节炎（RA）是一种与感染关节破坏相关的慢性炎症性疾病，它是最常见的自身免疫相关疾病之一。该病的特征是关节进行性破坏性损害，关节软骨破坏以及骨骼和滑膜增生。慢性炎症过程发挥了刺激性、破坏性作用，从而导致结构破坏，进而导致功能障碍和恶化。尽管RA长期以来一直被归类为Th1介导的疾病，但现在认为它主要是Th17驱动的疾病。
在小鼠中首先报道了Th17细胞对慢性关节炎发展的作用，中和体内的IFNγ加剧了Th17诱导的关节炎，抗IL-17A治疗延迟了Th17细胞诱导关节炎的发作。因此，Th17细胞可能参与了可诱导关节炎的自身抗体的产生。
研究报道RA患者的血清和滑液中IL-17升高，这是关于IL-17在RA中的致病作用的最初证据。RA患者的循环中的Th17细胞比例、IL-17和IL-23水平较正常对照升高，RA患者滑膜中的IL-22和IL-23也有所升高。针对IL-17A或其受体IL17RA的抗体对IL17的抑制作用可防止关节炎的发生。在RA患者中，使用环孢菌素A可以抑制Th17细胞的记忆效应，从而抑制IL-17的产生，这可能是一个限制该病的有效策略。特异性阻断Th17细胞发育的治疗策略对于RA患者的治疗也是充满希望的方法，目前已经有研究报道可以通过抗TNF、IL-21和IL-10降低Th17细胞水平。
2.2强直性脊柱炎
图3.强直性脊柱炎
强直性脊柱炎（SpA）现在被称为脊椎关节炎，是一组相互关联的炎症性关节炎。该组疾病不仅包括原型疾病强直性脊柱炎（AS），还包括反应性关节炎、银屑病关节炎、未分化强直性脊柱炎和青少年发作性脊椎关节炎。
IL-23/IL-17轴在SpA病理学中的作用已得到广泛研究。研究表明，患有AS的患者的外周血和受影响的组织中IL-23/IL-17轴异常。在部分SpA患者血清和滑液中检测到IL-17和IL-23的水平升高，循环中的Th17细胞似乎也有所升高。另一个发现是AS患者中的血清IL-17和IL-23水平和Th17细胞的比例与疾病活动度相关。也有证据表明，处于炎症状态的组织（包括肠道和骨髓）中IL-23的表达增加。对于该疾病，抗TNF和IL-17的治疗目前具有显著疗效。
2.3多发性硬化
图4.多发性硬化
多发性硬化（MS）被称为神经性自身免疫疾病，其中固有免疫细胞和适应性免疫细胞的协同攻击使中枢神经系统（CNS）发炎，并通过使神经纤维脱髓鞘（破坏髓鞘）而中断信号传导。中枢神经系统这种炎性脱髓鞘疾病具有一定的自身免疫背景，Th细胞在疾病的发生和发展中起着至关重要的作用。
传统上认为，与人类MS相似的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）由Th1细胞和炎性巨噬细胞介导。然而最近的研究表明，脱髓鞘斑的形成与EAE和MS中Th17细胞的累积之间存在关联，且IL-23在EAE的发展中起着关键作用。IL-23p19或IL-23R基因敲除的小鼠对EAE造模有抵抗性。也有其他证据显示IL-17（IL-17A）在EAE发生过程中起到促炎作用。具有正常水平IL-17A的IL-17F敲除小鼠EAE病情仅轻度减轻；而具有正常水平IL-17F的IL-17A基因敲除小鼠则EAE病情较轻；IL-17F水平降低的IL-17A基因敲除小鼠表现出明显减轻的EAE病情。此外，抗IL-17A抗体的给药可以减弱EAE，但不能完全预防该疾病。
已有研究表明，MS患者外周循环中Th17比例和Th17相关细胞因子的水平较对照组升高；MS患者损伤脑组织中以及从MS患者血液和脑脊液中分离的单核细胞中，IL-17mRNA和蛋白水平均有升高。此外，还观察到患者中出现较低的Treg/Th17比值，以及症状严重程度与Treg/Th17比值的相关性，比值越低疾病越严重。用IFN-γ、甲基强的松龙、抗TNF抗体、芬戈莫德治疗后Th17细胞的减少，以及IFN-γ治疗对IL-23产生的抑制，均支持Th17细胞在该病中的作用。另外，由于IL-23在EAE中起着关键作用，因此对IL-23p19特异性的单克隆抗体代替拮抗IL-17A或IL-17F的给药也许能够预防该疾病，即中和IL-23可能是治疗EAE/MS的有效治疗方法。
2.4银屑病
图5.银屑病
银屑病是一种慢性，复发性且由自身免疫介导的炎症性皮肤病。它的特征是多种细胞组织的相互作用，包括表皮增生，白细胞（包括单核细胞，树突状细胞和T淋巴细胞）浸润到真皮和表皮中，以及血管的扩张和生长。目前，银屑病被定义为基于Th1/Th17/Th22的炎症性疾病。
在银屑病中，树突细胞和角质形成细胞产生高水平IL-23，这种细胞因子刺激Th17细胞产生IL-17A和IL-22。通过耳内注射IL-23引起的表皮棘皮症和皮肤炎症的小鼠模型能部分模拟银屑病的特征，一些小鼠模型研究显示，银屑病皮损显示IL-23/Th17轴的mRNA水平升高，包括IL-23p19、IL-12/23p40、IL-22、IL-17A和IL-17F，而IL-12p35的mRNA水平和IL-4并未升高。在转基因小鼠中，IL-23各个亚基的过度表达均可导致皮肤炎症。
银屑病患者中Th17细胞比例升高以及Treg/Th17比例与皮肤病变程度相关的事实支持了Th17细胞在该病中发挥的作用。此外，IL-17A是Th17细胞的主要效应细胞因子，可刺激角质形成细胞产生趋化因子、细胞因子和其他促炎介质，从而使IL-17A能够桥接先天性和适应性免疫系统以维持慢性炎症。银屑病患者的皮肤活检样本显示IL-17的表达水平升高，并观察到IL-23和IL-22的高表达。尽管银屑病患者血清中的IL-17水平与对照组之间没有差异，但是IL-17的血清水平与银屑病的严重程度之间存在相关性。乌斯奴单抗是一种抗IL-12/23p40抗体，已被用于治疗斑块状银屑病。IL-17抑制剂的治疗可能为银屑病患者提供一种新的治疗方法，目前针对该靶点的治疗药物包括司库奇尤单抗和依奇珠单抗。
2.5炎症性肠病
图6.炎症性肠病
炎症性肠病（ICD）包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是慢性的全身复发-缓解病，被认为是宿主对肠道菌群免疫反应失调的最终结果。IBD的发病机制较为复杂，全基因组关联研究和动物模型提示了疾病诱导和传播的多种机制，涉及到肠道微生物组、（宿主）肠道上皮和免疫细胞，包括T、B淋巴细胞、树突状抗原呈递细胞（APC）和巨噬细胞等。
在动物研究中的结果发现，IL-23对于小鼠模型中IBD的发育至关重要，而抗IL-17A单克隆抗体治疗却会加重硫酸葡聚糖钠诱导的结肠炎。总体来说，Th17细胞因子在肠道中有抗炎和促炎作用，具体取决于微环境。
大量研究发现，相对于非活性区域和健康对照，活跃的UC和CD患者肠粘膜中Th17通路细胞因子的表达升高，包括IL-1β，IL-6，IL-17，IL-23和IL-22。此外，一些研究显示粘膜IL-17A表达正常化与治疗、短期和长期临床缓解以及内镜愈合之间存在相关性。然而这些细胞因子的表达升高并不能确定归因于Th17细胞，因为这些细胞因子可以由非Th17细胞产生。也有研究发现，相对于健康对照Th17细胞，IBD中肠粘膜中的Th17细胞含量更高，并且对IBD中的IL-23的反应更强，表明它们相对于健康对照的Th17细胞具有更强的促炎性。IBD患者肠道中的一些Th17细胞会共同产生IFNγ，与“致病性”Th1/Th17表型一致。总体来说，IBD和Th17细胞生物学之间可能存在机械联系。
2.6自身免疫性肾脏病
图7.自身免疫性肾脏病
肾脏是自身免疫病常见的受累器官，主要受累方式有循环自身抗体和抗原复合物沉积于肾脏、肾脏自身抗原暴露引起的原位抗原抗体复合物沉积、自身免疫疾病产生的代谢产物沉积于肾脏等。在自身免疫性肾脏病中，T细胞也扮演着重要角色，能够参与疾病的发生发展或者调节疾病严重程度。
研究者发现，在新月型肾小球肾炎的小鼠模型中，Th17细胞具有重要的促炎作用，IL-23/IL-17通路对实验性肾小球肾炎的肾脏组织损伤也有明显促进作用。
目前已有部分能表明Th17细胞/IL-17参与了人类肾脏自身免疫的发病机制的证据。据研究报道，狼疮性肾炎患者与健康对照组相比，Th17细胞的比例较高。在抗肾小球基底膜病患者的肾脏活检中，相比正常组织，能观测到Th17细胞在发病肾脏组织内的浸润。
2.7乙肝病毒（HBV）感染
图8.乙肝病毒
慢性乙型肝炎病毒（HBV）的感染会导致肝脏疾病。这种感染性疾病与T细胞活化以及多种促炎细胞因子的分泌有关。在患有慢性HBV感染的患者中，外周血和肝脏中的Th17细胞明显增加，并且在慢性HBV感染期间表现出加重肝脏损害的能力。因此，Th17细胞可能参与人类肝脏疾病的发病机理和抗炎反应。
Th17细胞在HBV感染中的作用已通过HBV感染患者的活检肝组织中IL-23和IL-23R的表达得以证明。不仅如此，IL-17对于HbsAg刺激的幼稚CD4+T细胞分化为Th17细胞是至关重要的因素。据报道，Th17水平和Treg/Th17比例在HBV的发生、发展和结局中具有关键作用，可用作炎症指标并预测纤维化的进展。由于Th17细胞与血清丙氨酸转氨酶水平相关，因此Th17细胞可促使慢性HBV感染患者的免疫激活和疾病加重。
动物模型中，静脉注射伴刀豆球蛋白A（ConA）可导致快速的肝脏炎症和坏死，其许多特征可模仿人类自身免疫和病毒性肝病。有研究显示，在该模型中，IL-17在诱导肝损伤中起关键作用，并可激活肝脏中的其他细胞类型以产生促进肝细胞凋亡的促炎细胞因子。
2.8人类免疫缺陷病毒（HIV）感染
图9.人类免疫缺陷病毒
人类免疫缺陷病毒（HIV）感染是一种感染人类免疫系统的慢病毒，能破坏免疫系统，使CD4+T细胞数量急剧下降，导致人体免疫力缺失，并发其他严重疾病。Th17细胞在HIV感染的发病机理中的作用尚未明确，但已有一些相关报道。
研究表明，HIV患者的Th17细胞较健康对照减少，与典型的进展者相比，长期非进展者的Th17细胞水平似乎更高。Th17细胞和IL-17水平与HIV血浆病毒载量呈负相关，而抗逆转录病毒疗法可以使HIV患者的Th17数量和Treg/Th17比例正常化。这些现象提示Th17细胞和Treg/Th17平衡可以使HIV受到控制，推测其可能在艾滋病的发病中发挥作用。
三、IL-17相关生物制剂
3.1目前上市IL-17相关单抗种类及介绍
鉴于Th17细胞及其分泌的细胞因子IL-17在多种疾病中的促炎作用，IL-17及其相关通路的特异性阻断是对这些疾病进行全身免疫治疗的良好思路。IL-17A是IL-17家族中关键的促炎细胞因子，全球目前有2款针对该靶点的药物上市，分别是诺华制药的司库奇尤单抗和礼来的依奇珠单抗，市场规模据估计可达49.17亿美元。在司库奇尤单抗和依奇珠单抗之后，进展最快的IL-17A项目包括bimekizumab（UCB，III期）、remtolumab（AbbVie，II期）、vunakizumab（恒瑞，II期）等。Th17相关的细胞因子靶点还有IL-12/23，目前针对该靶点的阻断，上市药物有强生制药乌司奴单抗。
3.1.1诺华制药旗下司库奇尤单抗（商品名“可善挺”）
诺华Cosentyx（Secukinumab），司库奇尤单抗于年1月在美国获批，是全球首个上市的抗IL-17A单抗，靶向抑制IL-17A，目前主要获批适应症为治疗斑块状银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎。该药在今年4月份已获批在中国上市。司库奇尤单抗中国Ⅲ期临床研究数据显示，97.7%患者在第12周皮损可清除75%(PASI75)。
因为司库奇尤单抗曾在与乌司奴单抗头对头临床试验中取得成功，该药年全球销售额从年的20.71亿美元增长至28.37亿美元，同比上涨37%。司库奇尤单抗年销售额达到35.51亿美元，已成是诺华目前年销售额最高的产品。
3.1.2礼来制药依奇珠单抗注射液（商品名“拓咨”）
礼来Taltz（Ixekizumab），依奇珠单抗，于年3月在美国获批，是全球第2个上市的anti-IL-17A单抗药物，是一款靶向IL-17A抑制剂，治疗适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块型银屑病成人患者，与Cosentyx适应症相似。该药在中国也于年9月获批上市。临床试验UNCOVER数据显示，在治疗16周后，40%的患者实现了PASI，87%的患者实现了PASI90，97%的患者实现PASI75。依奇珠单抗与乌司奴单抗疗效相比较的IXORA研究结果显示，奇珠单抗PASI90应答率在第12周时为73%，优于乌司奴单抗（PASI90应答率42%）。
本品年全球销售额5.59亿美金，年全球销售额9.38亿美金，年销售额为13.66亿美元。
3.1.3强生制药国内子公司西安杨森旗下乌司奴单抗注射液（商品名“喜达诺”）
强生Stelara（Ustekinumab），乌司奴单抗，于年9月在美国获批，是全球首个全人源、双靶向IL-12和IL-23的单抗抑制剂，适应症除了银屑病还包括克罗恩病等免疫性疾病，疗效显著。该药于年6月在中国上市。临床研究显示，约八成患者可在第12周达到PASI75。
乌司奴单抗年在全球销售额高达51.56亿美元，位列全球最畅销药物排行榜第14名，目前已在89个国家获批。该药更是在年创下了63.61亿美元的销售额，较年增长幅度达23.4%。
3.2国内在研IL-17相关单抗
目前国内已有多家药企的抗IL-17以及抗IL-12/23单抗药物进入临床研究，总结如下。
江苏恒瑞是国内最早一批明确布局IL-17单抗药物研发的药企。其自主研发的人源化单克隆抗体SHR-注射液能够特异性结合IL-17A，阻断相关促炎信号传导通路。
丽珠单抗的重组抗人IL-17A/F人源化单克隆抗体注射液临床试验也较受
