新型冠状病毒肺炎免疫学特征及免疫治疗策略的研究进展
王馨语1，廖静2，陈俊1,3
（1.中山大学中山医学院，广东广州；2.医院胃肠病学研究所，广东广州;3.中山大学热带病防治研究教育部重点实验室，广东广州）
摘要：年12月以来，全国爆发了由新型冠状病毒感染的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情。患者的免疫学特征对COVID-19的临床诊疗有着重要作用。本文就新型冠状病毒免疫学特征和治疗策略的研究进展进行综述，为COVID-19疫情的防控诊治提供参考意见。
关键词：新型冠状病毒；新型冠状病毒肺炎；免疫学特征；免疫治疗
基金项目：国家自然科学基金青年项目（）；科技部重点研发项目（YFA）；中央高校基本科研业务费专项资金（19ykzd36）
作者简介：王馨语（-），女，博士生研究生，研究方向：天然免疫介导的免疫治疗；廖静（-），女，博士，助理研究员，研究方向：肿瘤免疫和免疫治疗
通讯作者：陈俊（-），男，博士，教授，研究方向：天然免疫介导的免疫治疗，E-mail:chenjun23
mail.sysu.edu.cn新型冠状病毒肺炎（CoronaVirusDisease，COVID-19）是由新型冠状病毒（SevereAcuteRespiratorySyndromeCoronavirus2，SARS-CoV-2）感染而引起的急性呼吸道传染病[1]。SARS-CoV-2可经呼吸道飞沫、密切接触和气溶胶迅速传播，目前所见的传染源主要是SARS-CoV-2的感染患者和病毒携带者[2]。自年12医院陆续发现多例不明原因肺炎病例以来[3]，SARS-CoV-2随着人口流动，迅速扩散到世界各地，造成了数以万计的感染病例，引发了全球民众一定程度的恐慌。根据最新统计结果，截止到年2月28日，全球累计确诊病例例（中国例，国外例），累计死亡病例例[4]。目前，确诊病例和死亡病例数目仍在逐日增加，疫情防控形势相当严峻。
冠状病毒是一类主要引起呼吸系统疾病、具有囊膜、基因组为线性单链正义RNA的病毒。囊膜结构上有刺突状蛋白（SpikeProtein）、小包膜蛋白和膜糖蛋白，少数种类有血凝素糖蛋白。冠状病毒分为四个属（a,b,g和d），此次在湖北省武汉市爆发的SARS-CoV-2与之前爆发流行的呼吸道传染病SARS-CoV（重症急性呼吸综合征-冠状病毒）和MERS-CoV（中东呼吸综合征-冠状病毒）同属于b属冠状病毒，但并不等同[5]。SARS-CoV-2与SARS-CoV和MERS-CoV的基因序列相似性分别约为70%和40%[6]。冠状病毒可通过囊膜表面的刺突状蛋白（SpikeProtein）与感染细胞膜表面的受体蛋白结合来侵入细胞。此前的研究表明，与SARS-CoV-2高度同源的SARS-CoV，其受体蛋白为血管紧张素转化酶2（Angiontensin-ConvertingEnzyme2，ACE2）[7]。计算机结构模拟预测SARS-CoV-2的受体蛋白与SARS-CoV相同，也是ACE2[8]，体外的细胞实验也证明了ACE2是SARS-CoV-2的受体蛋白[9]。
免疫系统是人体抵抗病原微生物的重要防线，免疫系统功能的强弱决定了人体的患病状况和预后情况[10]。病毒是一种个体微小、无细胞结构、依赖宿主活细胞来完成增殖的非细胞生物。人体的免疫系统在清除病毒的过程中发挥至关重要的作用[11]。目前对COVID-19各个病程免疫学特征的描述缺乏系统性，不利于疾病诊治和预后护理工作的有效开展。本文通过对COVID-19的免疫学特征和免疫治疗策略进行讨论，旨在为目前COVID-19疫情的有效防控提供参考意见。
1.新型冠状病毒肺炎的临床表现和免疫学特征
新型冠状病毒肺炎常见的临床表现主要为发热、干咳和乏力，少数患者伴有鼻塞、流涕、咽痛、肌痛和腹泻等症状。根据病情的危重程度，新型冠状病毒肺炎的临床分型主要为轻型、普通型、重型和危重型，对应的临床表现和免疫学特征大有不同[5]。肺部影像学检查发现早期轻型和普通型患者的肺部呈现多发小斑片影及间质改变，肺外带明显；随着疾病的进展发展为双肺多发磨玻璃影、浸润影，严重者可出现肺实质病变[12]。在实验室检查中检测人员发现，新型冠状病毒肺炎患者的部分免疫学特征也发生了变化，如患者的淋巴细胞比例和数量会出现减少，尤以CD4阳性和CD8阳性的T淋巴细胞数量显著减少为主[5]，患者的中性粒细胞数量出现显著增加，以及患者的部分炎性细胞因子如IL-6会出现表达上调等变化[13]。全面认识患者的临床表现和免疫学特征，将有助于一线医务工作者快速评判患者的生命体征，制定出有效的治疗方案。
1.1新型冠状病毒肺炎轻型和普通型的临床表现和免疫学特征新型冠状病毒肺炎大约70%的患者表现为轻型和普通型。轻型和普通型患者的临床表现通常不太明显，偶有急性发热、干咳，其肺部CT影像证据可能显示正常或有不明显的局部病变[14]。这些并不明显的临床表现给临床的诊疗带来了很大的困难，很容易将其与普通感冒或流感相混淆。SARS肺炎流行期间也出现过类似情况，病人有急性发热，但肺部影像学并无任何病例改变，但此时患者的免疫系统的状态已经发生改变，患者外周血中CD4阳性和CD8阳性的T淋巴细胞数量会减少。因此在国家卫健委发布的《新型冠状病毒诊疗方案（试行第五版）》中指出：对于急性发热且肺部影像正常者，若外周血淋巴计数发现CD4阳性和CD8阳性T细胞显著下降，应该作为疑似病例进行隔离观察[5]。因此，通过综合临床表现和免疫学特征改变等指标，及早甄别出可能感染新型冠状病毒的疑似病例，将有助于患者的及时治疗与阻止病毒的扩散。
1.2新型冠状病毒肺炎重型的临床表现和免疫学特征COVID-19重型患者临床表现为发热、干咳，并逐渐出现气短、呼吸困难、肺部CT影像学特征显示患者的双肺呈弥漫性病变[13]，此时患者的免疫系统已出现紊乱，淋巴细胞总数出现明显下降，中性粒细胞数量增加，部分炎性细胞因子，如：IL-6、IL-10和TNF-a等，表达会明显上升[15]。此时，患者肺部免疫细胞处于过度活化状态，会产生大量炎性细胞因子，这些细胞因子会募集更多免疫细胞浸润到感染部位。大量免疫细胞的浸润和组织液的聚集会阻塞肺泡与毛细血管之间的气体交换，从而导致急性呼吸窘迫综合征（AcuteRespiratoryDistressSyndrome，ARDS）。这些重型患者极易发展成危重型患者，并有生命危险。1.3新型冠状病毒肺炎危重型的临床表现和免疫学特征COVID-19危重型患者临床表现为持续发热且呼吸困难，需要依赖呼吸机来维持生存，肺部CT影像学特征显示为大片白色，即“白肺”[13]。最新的研究报道发现，出现ARDS的COVID-19患者，病死率接近50%，如果ARDS达到中重度，病死率更是高达70%[16]。危重型患者的免疫系统已经完全紊乱，中性粒细胞数量、D-二聚体、血尿素和肌酐水平持续升高，而淋巴细胞数量持续下降[17]，此时患者体内会因IL-6、IL-10、GM-CSF等为主的炎性因子大量产生而出现细胞因子风暴。细胞因子风暴是由感染、药物或者某些疾病引起的免疫系统过度激活而导致的全身性严重反应，会引起患者多器官衰竭甚至死亡[18]。细胞因子风暴发生迅速，这也是重型病人极易在极短的时间内发展成为危重型病人的原因。中国科学技术大学魏海明团队在近日的研究中发现，IL-6和GM-CSF是在此次新型冠状病毒肺炎中引发细胞因子风暴的重要细胞因子[19]。医院的魏双团队也发现IL-6和IL-2R的表达与新型冠状病毒肺炎细胞因子风暴相关[20]。IL-6R抗体托珠单抗（Tocilizumab）在临床试验中展示了对新型冠状病毒肺炎较好的疗效[19]。因此，在新型冠状病毒肺炎重型患者的治疗中，增加细胞因子这一免疫学特征的检测，根据检测结果使用相应的免疫治疗策略来阻止细胞因子风暴的发生，很可能会有效改善患者的疾病状况。2.新型冠状病毒肺炎的治疗策略
COVID-19具有很强的传染性，但病情因人而异有轻有重。目前对于COVID-19并无抗病毒特效药物，最好的预防措施便是隔离[5]。对于轻型和普通型患者，由于其临床表现与普通感冒或普通肺炎相似，患者的免疫系统也并未受到很大影响，所以治疗策略推荐以中西医结合的抗病毒治疗为主[2]。重型和危重型患者病情严重，免疫系统紊乱，常表现为呼吸困难、缺氧。所以除了抗病毒治疗以外，还需要进行氧疗和呼吸支持辅助[2]。目前没有针对COVID-19的特效疗法，临床治疗策略相对保守，治愈患者中90%都是轻型患者，依赖的主要是患者自身的免疫力[21]。因此，免疫疗法在COVID-19的治疗过程中就显得尤为重要。2.1常规疗法
2.1.1物理疗法COVID-19可引起患者出现气短、呼吸困难等症状，严重时可危及生命。重型和危重型患者需及时给予物理疗法来支持器官功能[2]。物理疗法中最重要的就是呼吸支持，呼吸支持包括氧疗、鼻导管或无创通气、或利用呼吸机进行有创机械通气。对于严重的ARDS患者，需要进行体外肺膜氧合（ECMO）治疗[22]。但是，呼吸支持对于重型和危重型患者而言只能起到维持生命的作用，对于患者的抗病毒治疗并没有明显的促进作用。2.1.2中西医抗病毒疗法抗病毒疗法用于COVID-19早期感染阶段，越早期疗效越好。抗病毒西药目前的策略是老药新用，主要包括以下几种：①减弱病毒与受体结合的药物，如磷酸氯喹。其之前被用于治疗疟疾，目前已有临床病例显示磷酸氯喹对COVID-19有一定疗效[23]；②靶向病毒复制关键酶的核苷类抑制剂，如瑞德西韦。其通过抑制病毒的核酸合成起到抗病毒的作用[24]，已有报道在细胞水平上验证其对多种冠状病毒有作用[25]；③广谱抗病毒药物，例如一直用于丙肝治疗的鸟嘌呤核苷类似物利巴韦林[26]；④抑制病毒组装和释放的蛋白酶抑制剂药物，如HIV药物洛匹那韦和利托那韦[27]。根据现有的临床证据表明，抗病毒西药对COVID-19患者疗效有限，主要在病毒感染早期起作用。中医疗法在新型冠状病毒肺炎的治疗中起到至关重要的作用。新近例临床病例研究发现复方中药“清肺排毒汤”对新冠病毒的治疗有着较好作用[28]。医院的“肺炎1号方”也被证明具有改善新型冠状病毒肺炎（轻型）临床症状的作用[29]。医院的数据显示单用中药对症治疗的有效率可达到87.5%，中西医结合有效率高达92.3%[30]。国家卫生健康委员会印发的最新版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》推荐中西医结合的策略来治疗新型冠状病毒肺炎[2]。2.2免疫疗法2.2.1干扰素-a疗法人体产生的干扰素有三大类型，其中干扰素-a（IFN-a）属于I型干扰素，由先天免疫细胞分泌，在机体抗病毒免疫中有着重要作用[31]。国家卫健委发布的新型冠状病毒肺炎的诊疗方案中从第三版开始就将雾化吸入IFN-a作为治疗方法之一[32]。IFN-a可作用于巨噬细胞以提高巨噬细胞的吞噬功能、作用于T淋巴细胞提高其对靶细胞的杀伤功能，从而达到增强机体的抗病毒免疫功能[27]。雾化吸入IFN-a疗法具有小剂量、疗效好、毒副作用小、见效快等优点[33]。此前干扰素疗法在肝炎病毒和疱疹病毒的治疗中取得了不错的效果[34]，但是在SARS病毒和MERS病毒的治疗中效果并不显著[35-36]。因此，干扰素疗法在COVID-19治疗的有效性还需要更多的临床验证。2.2.2胸腺肽类免疫调节药物胸腺肽是一类具有免疫调节功能的由胸腺分泌的多肽[37]。目前胸腺肽类免疫调节药物在临床上主要用于治疗T细胞缺陷病、自身免疫性疾病及恶性肿瘤[38-39]。人体的免疫系统，尤其是以T细胞为主的细胞免疫，在清除病毒的过程中起着至关重要的作用[11]。胸腺肽类免疫调节药物有助于T细胞的发育和成熟，使T细胞在抗病毒免疫中能够更好地发挥杀伤作用。胸腺肽类药物在乙肝的治疗中较为常用，其通过活化CD8阳性T细胞来杀伤被病毒感染的细胞[40]。目前对于COVID-19来说并无特效药，患者的治愈主要是依赖其自身的免疫力，这提示着胸腺肽类免疫调节药物可能有缓解新型冠状病毒肺炎病情的效果。2.2.3抗体疗法
抗体是机体在经过外来物刺激或感染后产生的具有保护作用的蛋白质。在病毒免疫中，抗体一般分为中和性抗体和非中和性抗体。中和性抗体能够与病毒表面抗原或者是与病毒受体抗原结合，能够通过阻止病毒侵入细胞来抑制病毒的增殖扩增[41]。非中和性抗体与病毒结合后可通过调理作用和抗体依赖的细胞毒作用介导巨噬细胞和NK细胞等免疫细胞对被感染细胞进行吞噬和杀伤作用[42]。目前纳入最新版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》的康复者血浆疗法就属于抗体疗法[43]。新型冠状病毒肺炎感染患者康复后会产生抗SARS-CoV-2的多克隆抗体，其中包含中和性抗体和非中和性抗体，采用康复者的血浆，经过一系列处理之后回输到病患体内。这相当于抗体治疗，能够达到抗病毒的治疗目的，进而缓解病情。这种利用患者的康复期血浆来治疗疾病的方法，在SARS-CoV[44]、埃博拉病毒感染[45]以及MERS-CoV[46]中都取得了很好的临床效果。此外，中国科学技术大学的魏海民团队使用针对IL-6R的托珠单抗的疗法也属于抗体疗法[19]。托珠单抗通过结合患者体内的IL-6受体蛋白来阻止炎性细胞因子IL-6引起的炎性反应。此方法目前在临床试验中取得了一定的积极进展。因此，利用康复期血浆以及阻断炎性细胞因子结合的抗体疗法在本次COVID-19的治疗中有着良好的应用前景。2.2.4疫苗
疫苗保留着病原微生物的特性，可以在不引起人体患病的情况下激活机体的免疫系统，产生特异性抗体和效应T细胞，并产生记忆B淋巴细胞和记忆T淋巴细胞来建立免疫保护[47]。新型冠状病毒疫苗的接种，理论上能够最大程度保护广大民众罹患COVID-19。因此，新型冠状病毒肺炎疫苗的相关研发工作已被多国列为重点加速推进的项目[48]。我国也正在全力推进新型冠状病毒肺炎疫苗的研发工作。浙江省疾控中心于2月22日宣布已在新型冠状病毒肺炎疫苗的研发中取得了阶段性的进展[49]。虽然疫苗是高效率、低成本、有效控制COVID-19蔓延的最好预防策略，但是一支成熟的疫苗从研发到投入临床使用有着耗时长、成功率低等诸多风险。新型冠状病毒肺炎是突发性的新型转染病，极有可能面临疫苗还未研制成功，疫情就已结束的窘境。针对现状，治疗性COVID-19疫苗的研发任重道远。3.结语与展望
此次新型冠状病毒肺炎疫情的爆发，短时间内肆虐了全球多个地区，严重影响了民众的身心健康和社会经济的发展。尽快研发出有效的治疗策略，是一项迫在眉睫的公共卫生安全需求。随着新型冠状病毒肺炎疫情的发展，人们逐渐意识到免疫系统在新型冠状病毒肺炎诊疗中的重要性。在新型冠状病毒肺炎的早期诊断中，轻型病人和普通型病人的临床表现与普通感冒或普通肺炎很难区分，仅靠临床表现诊断则有误判的可能性。由于COVID-19的多项免疫学特征与其他疾病存在明显差异，因此综合临床表现和免疫学特征的检测将有助于医务工作者进行快速准确的病情诊断。对于COVID-19重型和危重型患者，其免疫系统出现紊乱，会产生大量的炎性细胞因子从而导致细胞因子风暴危及生命。因此很有必要在早期进行炎性细胞因子的检测，及早对症进行相关的免疫治疗，避免轻型和普通型患者发展成为重型或危重型。目前对于COVID-19的治疗，并无特效药，常规的物理疗法和抗病毒疗法只能作为保守疗法维持患者生命，患者的治愈主要还是依靠其自身的免疫力。包含IFN-a雾化吸入疗法、胸腺肽类免疫调节物、抗体和疫苗等在内的免疫疗法，可以通过调节患者的免疫系统稳态，增强机体的抗病毒能力，从而达到治疗目的。综上所述，免疫疗法具有作用迅速、疗效佳和毒副作用小等优点，笔者认为免疫疗法可配合常规的物理疗法和其他抗病毒疗法作为一线治疗方法应用于新型冠状病毒肺炎的综合治疗中。参考文献:略。
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