SCID-“泡泡男孩”
年，新型冠状病毒肆虐全球，不过，在我们的共同努力之下，寒冬终会过去，春天即将到来。这次疫情将会永远记录在史册中，而战胜新冠肺炎的终极武器就是——免疫力。免疫力帮助我们抵抗病毒细菌的侵害，使我们能够健康成长。
在这世上有这样一群人，他们从出生开始就缺失免疫力，一辈子只能生活在无菌罩内，就连得到亲近人的一个拥抱都是奢望。疫情期间，在家隔离的我们尚且渴望自由，而对于他们来说，又何尝不向往“泡泡”以外的世界。这是因为他们患上了一种严重的遗传病，“重症联合免疫缺陷病”（简称SCID）。
年9月21日，美国男孩大卫（David）出生时便患上了重症联合免疫缺陷病，注定他的一生都要生活在无菌的透明泡泡里，他被人们成为“泡泡男孩”。他12岁时，父母和医生决定将姐姐的骨髓移植给他，以治疗他的病症。不幸的是，姐姐的骨髓非但没有治好他的疾病，还给他带来了病毒，加速了他的死亡。
什么是重症联合免疫缺陷病？
重症联合免疫缺陷病（SevereCombinedImmunodeficiency,SCID），以下简称SCID,可分为X-性联遗传型、常染色体隐性遗传型和散发型，是原发性免疫缺陷病中最严重的表型。它是一种因胸腺、淋巴组织发育不全及免疫球蛋白缺乏导致的多基因遗传性疾病。
患者通常为新生儿或婴幼儿，一般会在出生后1～2个月内发病。他们对细菌、真菌、病毒和原虫感染均缺乏抵抗力，各种感染连续不断，常常在出生后一年内死亡。SCID总体的发病率为1/50万~1/10万。如果不进行早期免疫重建，采取一定的治疗措施的话，病死率为%。目前的治疗方法有造血干细胞移植，基因治疗等。不过现如今无法完全治愈，预后效果并不是很理想，早期诊断、发生感染前早期治疗，是改善预后的首要条件。
SCID的遗传方式是什么样的?
现代医学研究表明，SCID多数是由于免疫相关基因异常造成的，大部分科学家认为至少有14种基因的缺陷与SCID有关。其中SCID的最主要遗传方式有两种：单基因常染色体隐性遗传（ADA基因突变导致的腺苷脱氨酶缺陷）和X连锁隐性遗传。据缺陷的基因和免疫障碍的发生机制不同，一般可以将SCID分为X连锁重症联合免疫缺陷病、常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病和其他类型的重症联合免疫缺陷病三大类。SCID一般基于缺陷的淋巴细胞亚群进行分类，主要分为如下4类：T－B＋NK＋、T－B＋NK－、T－B－NK＋、T－B－NK－等。
SCID的生物学临床特征是什么样的?
SCID的临床表现十分严重。患儿在刚出生时表现健康，但一般在1～2个月内发病。患儿早期即可出现反复严重致死性感染，对多种病原微生物，如细菌、病毒、真菌等均易感，常发生皮肤、肺和胃肠道的感染，如反复肺炎、口腔念珠菌感染、大肠埃希菌或沙门菌慢性腹泻、皮肤化脓性感染等。几乎所有患儿都有腹泻，疣的发生率也会增高，可呈泛发性。
铜绿假单胞菌性肺脓肿、肺囊虫肺炎是他们常见的死亡原因。患儿对致病力很弱的病毒也没有抵抗力。常见的EB病毒、腺病毒等感染，对于他们来说可能是致命的。并且一些活疫苗如卡介苗，水痘疫苗的不正当接种也会产生致死性的效果。反复的腹泻、严重感染会引起患儿体形消瘦，生长发育缓慢等生长发育障碍。
该如何去筛查和监测SCID?
SCID的发生率约为1/000活产新生儿，但由于许多患儿在确诊前死亡，发生率远不止于此。大部分SCID患儿在出生时并无明显症状，但通常随着母体传递的抗体逐渐消失，患儿开始发病，并出现反复严重性感染。该病具有很强的致死性，因此早期的筛查与检测尤为重要。
我们可以选择采取TRECs方法进行检查。TREC是在胸腺发育成熟过程中，编码T细胞受体的基因进行重组，重组过程中生成了小片段的游离环状DNA。T细胞分裂过程中TRECs不复制，因此可作为判断胸腺输出初始T淋巴细胞功能的可靠指标。若TRECs减少或缺失，则高度怀疑为SCID，进一步行流式细胞及基因诊断确诊。
TRECs检测方法高度敏感，灵敏度接近%，可有效检测出SCID患儿。但同时一些公开研究发现，MHCⅡ缺陷、ZAP70缺陷及其他T淋巴细胞受体重排正常、远端成熟及功能通路障碍的疾病，很可能也使其具有正常数量的TRECs。此外，TREC仅可检出T细胞缺陷，不能检出体液免疫缺陷及中性粒细胞异常。因此，我们仍需要高度警惕，TREC阴性结果不能排除新生儿患其他免疫缺陷疾病可能。
我们该如何治疗SCID?
1.基因治疗法通过移植腺苷酸脱氨酶基因(ADA)可以来治疗罹患重症联合免疫缺陷症患者。从携带人正常ADA基因的细菌中提取出ADA基因，将人正常的ADA基因整合到某种病毒的核酸上，然后再从SCID的患者体内分离出T淋巴细胞，让病毒去侵袭感染T淋巴细胞，同时将ADA基因导入T淋巴细胞中，培养出新T淋巴细胞携带了正常ADA基因，随后将携带人正常ADA基因的T淋巴细胞其注入患者体内。经过一段时间的治疗，患者的T淋巴细胞将会出现新的ADA基因，并合成腺苷酸脱氨酶，免疫功能也会得到修复。
图为ADA基因治疗法2.MDT模式阻断SCID基因试管婴儿法通过核型定位PGD技术以及妇产科儿科交叉联动的医疗模式，可以使被阻断X-连锁重症联合免疫缺陷病婴儿成功降生。此方法目前已应用，在年6月30日，国内首例MDT模式成功阻断罕见遗传病重症联合免疫缺陷病的基因试管婴儿在复医院出生。3.脐带血造血干细胞移植治疗法通过为患儿植入造血干细胞，重建患儿机体正常的免疫功能。目前，脐带血造血干细胞移植技术治疗SCID患儿，已经成为我国该重症联合免疫缺陷病的首选治疗方案。4.慢病毒载体的基因治疗法通过慢病毒基因疗法联合低剂量白消安，可以成功治疗患有SCID-X1遗传病的患儿。在SCID-X1患儿中进行双中心1-2期试验以评估低暴露、靶向白消安调节后，通过慢病毒载体将IL2RG互补DNA转移至骨髓干细胞中。在治疗后，骨髓收获、白消安调节和细胞输注没有严重的副作用，慢病毒载体基因治疗结合低暴露、靶向白消安调节对新诊断的SCID-X1婴儿具有低度急性毒性作用，还会出现功能性T细胞和B细胞的重建以及NK细胞计数正常化现象。年6月11日，NatureBiotechnology最新报道明确表明了：慢病毒载体作为基因治疗载体，可成功治疗重症联合免疫缺陷病。
总之,SCID发生率低但病死率极高，是一种十分严重的遗传病。目前，治疗SCID的医疗技术不断进步，现如今已将基因治疗技术引入SCID治疗领域。随着对该疾病认识的逐渐加深，社会对免疫缺陷疾病的日益重视，相信SCID必将会被治愈。
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文
黄雅迪张欣蕊
编辑
赵梦楠
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