近日，OrchardTherapeutics宣布暂时下架其已被批准用于治疗ADA-SCID（严重联合免疫缺陷症）的γ-逆转录病毒载体基因疗法Strimvelis，目前正在调查Strimvelis与T淋巴细胞白血病之间的联系。Orchard几天前收到了有关不良事件的通知，一位最早于年接受了Strimvelis同情治疗的ADA-SCID患者被诊断患有T淋巴细胞白血病，初步发现，这位病例可能与Strimvelis所引入的插入事件有关，目前在接受白血病的针对性治疗。该公司已经表示：已将此事件告知了EMA以及其他监管部门，在此调查完成之前，不会再有其他患者接受Strimvelis的治疗。无效退款Strimvelis最早由SanRaffaeleTelethon基因疗法研究所开发，此后由葛兰素史克（GSK）在年通过与FondazioneTelethon和OspedaleSanRaffaele的合作开发。Strimvelis是一种体外基因疗法，使用γ-逆转录病毒将正常ADA基因拷贝至患者CD34+HSPCs中，该疗法有望一次性重建免疫功能，达到终生治愈的效果。年6月，Strimvelis获得欧盟委员会批准上市，用以治疗ADA-SCID（严重联合免疫缺陷症）,Strimvelis也是全球首个获批上市的用于儿童缺陷基因修复的疗法。重症联合免疫缺陷病（ADA-SCID）是一种的罕见遗传病，其发病率小于十万分之一。患有这种疾病的患者的第20号染色体上，有一个名为腺苷脱氨酶（ADA）的基因出现了遗传突变，失去了原有的功能，使患者几乎完全丧失了免疫机能，ADA-SCID在短时间内有着较高的致死率。事实上，Strimvelis的商业表现十分惨淡，Strimvelis也才是上市近一年后才迎来第一位使用患者。为应对这一局面，葛兰素还采取了治疗无效退款的策略，经Strimvelis治疗后，若病人疾病恶化或者还需要其它疗法辅助的话，就可以得到一定赔款。不过，这样的措施这并未能挽回其惨淡的销售业绩，在深感商业推广无力后，GSK于将Strimvelis卖给了OrchardTherapeutics公司。到那时为止（年3月），该产品只售出了五笔。截至目前，也仅仅只有16位病人接受了治疗。鉴于其疲软的销售业绩，今年5月，为了节约现金流，Orchard裁员约四分之一，放弃了在加利福尼亚生产工厂的建造，并且转移了临床重点。福祸病毒发展至今，基因疗法为单基因遗传病以及癌症等患者带来了多款革命性疗法。然而，但作为基因治疗最重要的递送工具--病毒载体的临床应用的安全性隐患一直悬而未解，基因治疗历史上出现的两大灾难性事件均与病毒载体直接相关，时至今日，因病毒载体造成的安全性事故仍然高发。一次是20年前发生的杰西?基辛格（JeshijiansseGelsinger）事件--首例因基因治疗死亡事件震惊业界。年，患有罕见遗传病——鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（OTCD）的18岁男孩--杰西?基辛格在寻医问药无门后选择参加了一项由基因疗法先驱--JamesWilson教授（美国宾夕法尼亚大学）领导的基因治疗临床试验，在接受了最大剂量的腺病毒载体注射的当晚，基辛格便陷入高烧和深度昏迷。在几天之内，他的多个脏器出现严重衰竭。4天后，基辛格被宣布脑死亡。事后对基辛格进行的解剖分析结果表明，正是由腺病毒载体引发的强烈免疫反应导致了基辛格最终的死亡。而当年的《纽约时报》甚至用“死于生物技术”（abiotechdeath）来描述这场悲剧，国内媒体也曾将其称为“科学大跃进的惨痛代价”。杰西?基辛格的死亡，使人们对基因治疗的狂热迅速降温。随着此消息的迅速扩散，各国监管机构立刻采取行动，叫停了所有正在进行的基因治疗的临床试验。祸不单行，就在杰西?基辛格事件发生不久，另一场悲剧又一次袭向了这个稚嫩的基因治疗领域。年，一份来自伦敦和巴黎的报告声称，患有X-连锁重症联合免疫缺陷病”（SCID-X1）的5名儿童患者在接受基因治疗后患上了白血病。对这5位患者的分析结果显示，正是试验中采用的一种名为莫罗尼小鼠白血病病毒诱发了白血病，这种病毒有可能不小心插入和破坏一个名为LMO2的人类基因，而这个基因的异常激活和人类白血病密切相关。注：莫罗尼小鼠白血病病毒，是一种逆转录病毒。它所携带的遗传物质是单链RNA分子，在进入人体细胞后，需要先“逆转录”成DNA分子，插入人体基因组DNA，才可以长期稳定地存在于人体细胞内。因此，被用作基因传输的工具。此后，经历了两次重大悲剧打击下的基因治疗领域开启了艰难的复苏旅程。在年，终于迎来了首款进入市场的产品——Glybera（很遗憾，目前已经退市），用于治疗一种发病率仅有百万分之一的单基因遗传病——脂蛋白脂肪酶缺乏症。在此之后，又有数个基因治疗产品在一边质疑声，一边肯定中，通过了安全性和疗效方面的严苛考验，走入市场。然而，随着世界各地基因治疗临床研究的广泛开展，基于病毒载体的基因疗法存在长期安全性问题逐渐浮出水面。今年，安斯泰来的X连锁肌小管性肌病AAV基因疗法-AT已经接连报告了三名患者死亡案列，据死亡原因分析显示，这三位患者都是注射了高剂量的AT后，出现了肝功能障碍，最终导致死亡。今年10月17日，一名患有IIIA型粘多糖贮积症的五岁小女孩在参加Lysogene公司LYS-SAF的AAV基因疗法的的II/III期临床试验中去世。另外，渤健的SMA基因疗法BIIB因在由于出现“背根神经节毒性”问题而宣布终止研发，诸如以上基因治疗临床试验中引发的严重不良事件以及死亡案列等等还有许多并未报道出来，在此就不一一列举了。总结基因治疗病毒载体存在的安全性隐患不可掉以轻心，不论是病毒载体引发的致命的细胞因子风暴，还是其因高剂量引发的肝毒性亦或是插入致癌等，这些都警醒研究者们不得不更加谨慎的使用病毒载体。另外，关于基因疗法疗效持久性的质疑也未消减，如首例接受了安德森医生开创性试验的阿香提·德希尔瓦（AshantiDeSilva），虽然现在仍然健康地生活着，但需要靠每隔几个月注入携带有致病腺苷脱氨酶基因的白细胞才能维持健康，与此同时，她仍然需要定期注射长效腺苷脱氨酶蛋白。关于基因疗法疗效持久性的历史遗留问题又再次摆在了BioMarin面前，该公司的一款针对A型血友病基因疗法Roctavian已被披露出疗效持久性逐渐下降的问题，而正是出于这一担忧，今年8月19日，FDA拒绝了Roctavian的上市申请，FDA表示需要更多数据以支持BLA，建议BioMarin完成BMN-III期临床研究，并提供2年随访数据作为该疗法能持久保持年出血率疗效的实质性证据。这不禁让人怀疑，最终，基因疗法的疗效是否会下降到无法起治疗/保护作用，而基因治疗所承诺的一劳永逸又是否成为会成为一张空头支票？基于此，基因治疗的疗效在多大程度上可以被认为是成功，又在多大程度上代表基因治疗真正具备了临床意义，目前仍没有清晰界定的标准。除了本身存在的这些还未完全克服的障碍外，基因疗法的商业化表现可谓是平平无奇，截止目前，已经上市的15款基因疗法只有诺华的Zolgensma(被批准用于治疗SMA)勉勉强强算是进入重磅炸弹行列，其余的多是在温饱线上下挣扎。这些问题都注定使得基因疗法真正惠及广大患者还有很长一段路要走，不过，俗话也说，好事多磨，佰傲谷会长期持续
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