目录：
1.研究不断突破，基因治疗时代即将到来
2.基因治疗成功的基石——基因编辑技术的突飞猛进
3.各国政策和监管措施
4.基因治疗相关公司股市表现
5.基因治疗及基因编辑相关公司
6.主要观点
2.基因治疗成功的基石——基因编辑技术的突飞猛进
基因治疗首先必须得到目的基因，然后将目的基因经理化方法修饰后，直接注入或者转染靶细胞。也可将目的基因通过载体导入靶细胞，再根据基因产物选择被转染的细胞，经体外扩增达到一定数量，最后输回机体。目的基因的制备、基因转移方式、靶细胞的类型和基因表达的调控等都直接影响基因治疗的效果。
2.1.基因治疗载体：安全和高效是关键
基因治疗的关键是获得有效进行基因传释的载体。病毒载体系统和非病毒载体系统均在深入研究，其目的是制备一个低免疫原性、有靶向性、无毒高效的基因治疗载体。年出现首例因使用腺病毒载体而致病人死亡的事件发生后美国许多科研机构已停止使用病毒类载体，重点转向非病毒类载体研究。从长远看，非病毒载体具有更好的临床应用前景，因为它具有靶向性、低免疫原性、低成本、易规模化等病毒载体所没有的显著优点，但是目前非病毒载体的研究尚处于婴儿期，还存在着较多未解决的问题。
基因编辑重要性：目前基因治疗方案大多采用逆转录病毒载体，其插入或整合到染色体的位臵是随机的，有引起插入突变及细胞恶性转化的潜在危险。理想的基因治疗方案应该是在原位补充、臵换或修复致病基因，或者将治疗基因插入到宿主细胞染色体上不致病的安全位臵。
因此，在基因治疗领域需发展新的基因组靶向修饰系统用以对目的基因进行持久、特异编辑以达到治疗的目的。近年来，基因组编辑技术，如ZFNs、TALENs和最新的CRISPR/Cas9系统的相继出现给基因治疗领域面临的上述问题开辟了新的途径。
2.2.1.第一代基因编辑技术：锌指核酸酶ZFNs
2.2.2.第二代基因编辑技术：转录激活子样效应因子核酸酶TALEN
2.2.3.第三代基因编辑技术：CRISPR-Cas9
成簇规律间隔短回文重复序列系统技术
（Clusteredregularlyinterspacedshortpalindromicrepeats/CRISPRassociatedproteins）：第三代基因编辑技术，能够同时实现多个基因的编辑，靶向效率更高。操作简单，构建成本低，编辑效率高。目前，CRISPR已经不仅仅是一套可以精确剪切任何基因的多功能剪刀，而且可以作为一个多功能传输系统，精确控制任何基因。
CRISPR-Cas相对于ZFNs和TALENs来说，具有以下优势：1、ZFN和TALEN需要针对不同靶点合成和组装不同的识别序列，耗时耗力且成本高，而CRISPR-Cas系统只需要改变一段短的RNA序列即可识别不同的位点，更加方便经济。构建动物模型时，ZFN和TALEN需要每次都转录为mRNA，而CRISPR-Cas系统只需要一次Cas核酸酶转录就可完成多次试验，难度大为降低。2、CRISPR-Cas系统可同时剪切靶基因上多个位点，而ZFN和TALEN只能单次单个。3、crRNA和tracrRNA还可以重新装配成sgRNA，其包含的序列足以编程Cas9，介导靶DNA双链断裂及随后的修复或者靶向性基因臵换。
2.2.4.CRISPR/Cas——应用前景广阔
目前广泛使用的CRISPR/Cas9系统主要可分为体外和体内两种不同的应用。针对体外的应用主要以纯化的Cas9核酸酶配以向导RNA，用于在体外对基因组片段进行靶向切割以替代传统的限制性内切酶或PCR克隆。针对体内的应用主要有两种组合方式，一种是活性形式，即带有核定位信号的纯化的Cas9核酸酶，配以纯化的向导RNA，进入细胞核后对基因组发挥定向剪切作用；另一种就是以载体的形式将Cas9和向导RNA送入细胞，在体内表达和转录后发挥作用。两种体内应用主要在细胞或个体水平上实现基因的敲除和插入的基因编辑。
2.2.5.CRISPR和细胞治疗（CAR-T）的结合：最先进的肿瘤治疗技术
嵌合抗原受体（chimericantigenreceptor，CAR）技术：是将人为设计的针对某种肿瘤相关抗原或者肿瘤特异性抗原单链抗体-CAR通过基因工程方法引入T细胞表面，重新定向T细胞的免疫反应，使T细胞能够以非HLA分子限制性的方式识别肿瘤细胞，发挥杀伤作用。
CAR-T存在的问题：CAR-T具有特异性高、疗效显著、副作用低等优点，其常见的副作用包括细胞因子释放综合征、脱靶毒性等，应用难点包括实体瘤治疗效果较差、无法供应现货。
目前，借助CRISPR技术，CAR-T技术已经成功升级：CRISPR技术可高效多点地定向编辑T细胞，有效解决副作用强烈、实体瘤效果较差、个体疗效差异大以及难商业化等问题，因此，CRISPR和CAR-T的联合有望迅速推进临床试验并实现工业化生产。
国外CAR-T疗法巨头纷纷投资CRISPR技术：目前几乎所有的CAR-T疗法公司都和基因编辑公司开展合作，包括诺华、Juno和Cellectis在内的6家CAR-T疗法企业与IntelliaTherapeutics、EditasMedicine和CRISPRTherapeutics等基因编辑公司强强联合，开发结合CRISPR技术和CAR-T疗法结合的项目。
Novartis公司是全球CAR-T技术研发进展最快的公司，预计诺华的CTL第一个适应症急性淋巴细胞白血病将于年内获批，年还将获批慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤等两个适应症。诺华和CRISPR技术巨头Intellia展开一项长达5年的研发合作计划，将CRISPR与CAR-T更好地结合，致力于加速发展CRISPR/Cas9技术在CAR-T细胞治疗在造血干细胞中的应用。
2.2.6.中国CRISPR研究处于世界先进水平
前中国CRISPR研究工作的水平和复杂程度已与欧洲和美国“不相上下”。汤森路透（ThomsonReuter）的分析发现，有50多家中国研究机构已提交了基因编辑专利。
中国的科学界正在大胆地推进遗传重组动物的相关研究工作。例如：云南中科灵长类生物医学重点实验室的科学家已利用CRISPR来促进猴子的神经发育，以测试通过构建灵长类动物疾病模型，更好地了解自闭症、精神分裂症和阿尔茨海默病等人类疾病的可行性。年12月，中科院生物化学与细胞生物学研究所李劲松研究组通过直接将向导RNA和Cas9注入白内障小鼠杂合子的受精卵中，成功获得了1/3白内障症状被治愈的新生小鼠，验证了利用CRISPR/Cas用于高效治疗遗传疾病的可行性。
2.2.7.NgAgo-gDNA基因编辑技术：完胜CRISPR-Cas9
NgAgo-gDNA利用格氏嗜盐碱杆菌（Natronobacteriumgregoryi）的Argonaute（一类蛋白），借助短链DNA，而非RNA，作为向导，真正实现了对基因组的任意位臵进行切割。这项技术于年5月2日发表在《NatureBiotechnoligy》杂志上。
2.3.基因治疗待解决问题
在基因治疗过程中，还有很多问题存在：1、靶向性低；2、基因治疗安全性；3、基因适当的表达，应根据病情的需要程度不同进行控制；4、基因治疗可能具有潜在的长期性和延迟性的副作用。
2.3.1.靶向性低
在基因治疗过程中，特别是恶性肿瘤的方案中，只能直接载体注射到肿瘤局部。若静脉注射，载体将会很快被清除，难以达到治疗效果。科学家们设计不同的方案，改造载体的结构，构建了不同类型和特征的靶向载体。如将不同的配体组分交联到病毒载体的外膜上，构建靶向转导载体；或在载体的DNA中引入顺式调控元件，构建靶向转录载体等等。这些载体的构建有力地推动着基因治疗的发展。
2.3.2.基因治疗的安全性
病毒载体插入或者和到基因组随机位臵，有引起插入突变及激活癌基因的潜在风险。例如：过去被认为无害的AAV2腺相关病毒实际上与肝细胞癌有关，虽然AAV2DNA插入引发癌症可能性比较少，但是也应该引起高度重视；年时，宾州大学有病人在基因治疗中死亡；年在法国又发生先天免疫不全症bubbleboys基因治疗临床试验发生白血病的副作用。这两件失败的案例，皆被归因于病毒载体的不安全性。
病毒载体免疫原性较强，高滴度时有明显的细胞毒性。解决方法是采用非病毒传递系统，例如阳离子多聚物载体、纳米颗粒载体、脂质体、聚乙烯亚胺等生物相容性载体将成为一套很有前景的基因传递系统。非病毒传递系统在遗传病的基因治疗方面应用显示出优势，也被越来越多用于治疗恶性肿瘤、感染性疾病以及组织工程研究。
2.3.3.基因治疗的适当表达
理想的基因治疗应该能够根据病变的性质和严重程度不同，调控治疗基因的适当的表达。但是和基因治疗载体系统相比，治疗基因表达调控的研究相对滞后。可以运用连锁基因扩增等方法适当提高外源基因在细胞中的拷贝数、连接启动子或增强子等基因表达的控制信号。相信随着人类基因组学的发展，问题会得到很好的解决。
基因治疗的持久性问题依然是一个问题。宾夕法尼亚大学由SamuelJacobson带领的一个团队针对先天性黑蒙（LCA）进行了一项美国试验，提出了一个值得注意的警告：虽然恢复了一些视力的15例患者仍然可以看到更好的，但是他们的感光细胞却持续恶化。3例长期随访的病人，具有增加的视觉敏感度的视网膜区域在1到3年达到顶峰，然后开始萎缩，尽管它仍然大于治疗前。另外一项研究证明，12例患者有6例夜间视力提高，但好处也会在3年内消失。
3.各国政策和监管措施
基因治疗在早期，出现的临床实验的安全问题，在这种情况下，生物技术和制药行业逐渐丧失了对基因治疗的兴趣，在一定程度上也减缓了临床的研究进展。不良反应的解决，依赖于基因治疗技术的完善。随着技术日益成熟，近年来，在各国政府和生物技术公司的大力推动下，基因治疗临床实验又恢复了昔日的活跃。目前世界上已开展基因治疗并进行临床试验的主要国家和地区已从原来的少数几个增加到20多个。
3.1.美国：政策支持，严格监管
目前，美国并没有针对基因治疗专门制定一套完整的法律法规，所采取的管制方式是将基因治疗纳入药物法管理体系中。美国对基因治疗的管理以年为界，分为两个阶段。年以前，并没有通过法律对基因治疗计划或者临床试验进行严格规范，而主要是通过行政手段去管制。年，美国相继对《公共卫生法》和《联邦食品、药物及化妆品法》进行了修改，正式将基因治疗纳入药物法管理系统中。随着基因治疗相关技术的发展，目前共颁布了30余部相关的技术指南或政策法规。
美国FDA已经批准了两项基因治疗的产品上市销售。美国对基因治疗的主管机关是国家食品药品监督管理总局（FDA；FoodandDrugAdministration），其生物制品评价与研究中心（theCenterforBiologicsEvaluationandResearch，CBER）下成立了细胞、组织和基因治疗办公室（theOfficeofCellular,TissueandGeneTherapies,OCTGT），专门负责相关产品的审查。并且成立细胞、组织和基因疗法顾问委员会（theCellular,TissueandGeneTherapiesAdvisoryCommittee，CTGTAC），帮助指导相关的产品的评估。
3.2.中国：政策积极，规定过于简单
我国基因治疗基础研究和临床试验开展得相对较早，从年起就开始了基因治疗研究，于年进行了我国第一个基因治疗临床试验方案（血友病）。虽然我国基因治疗研究比美国起步晚，但仍然取得了显著的成果，在相应研究领域已居于较为领先水平。
中国关于基因治疗的相关政策法规与美国对比：美国在基因治疗相关研究方面的立法较早，相应的政策法规较多、涉及层面广，包括法律法规、规范及各种指南等，既有立法的保障，也有详细的实施指南，包含了技术准则、操作指南、伦理审查的考虑以及基因权利等内容。随着时代的发展和基因治疗研究的深入，相应的指南也在不断完善。颁布相应政策法规、指南的部门较为统一，主要是FDA和NIH，对基因治疗相关研究的监管部门相对统一。我国与基因治疗相关的政策法规较少，涉及内容较简单，对在基因治疗相关研究的过程中所涉及到的法律法规问题没有做详细的说明和规定。各种政策法规的颁布时间年代较为久远，滞后于国内基因治疗临床研究的发展，也滞后于国际先进国家。从政策法规颁布的部门而言，管理机构较多，缺乏相对统一的部门，这样并不利于在管理上的统筹协调。
3.3.欧洲及其他
欧盟EMA对基因治疗也持相当的肯定态度。首先在欧盟开展的基因治疗的临床实验多达个，仅次于北美。其次，EMA于年批准了Uniqure公司用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症（lipoproteinlipaseDeficiency）的产品Glybera在欧盟上市销售，使Glybera成为第一个被批准在西方国家上市销售基因治疗产品。欧美监管机构友好的态度将加速基因治疗产品的上市，促进市场的成熟。
3.4.基因治疗价格：研发成本高+罕见病稀少的患者人数——“百万一针”
高昂的研发成本：新药从发现、临床前研究到漫长的四期临床，再通过审批上市，一般需要10年的时间，花费超过10亿美元，很多药甚至高达40-50亿美元。这些研发成本必然要加入药品价格中，而且研发失败的候选药物的研发投入也将加入其中。
罕见病患者稀少：我们以脂蛋白脂肪酶缺乏症（LPLD）为例，发病率不超过百万分之一或二。全球70亿，总计患者人。患者治疗比例按照1%计算（全欧洲只有人身患此类疾病，Glybera审批4年仅被使用一次），接受治疗的患者只有70人。
解决基因治疗定价过高的方法：在研发成本不可能降低的情况下，扩大患者人数成为一个可行的方法。需要聚焦于众所周知的疾病的靶标，例如癌症、糖尿病和心血管疾病。
当前基因治疗产品的上市，不只是为了盈利，更多的是这种技术的自我证明（葛兰素史克高管表示，不再要价近百万美元，公司不指望基因治疗谋利）。基因治疗技术症处于开发的早期阶段，但是产品的上市“翻开了医学课本的新篇章”。基因药物治疗领域还未进入黄金时期，但是黄金时期指日可待，一旦进入黄金时间，自然就会盈利。
已经上市的药物中，Glybera治疗疾病为罕见病，患者人数少，价格高昂使得产品销售受阻。“今又生”作为第一个上市的基因治疗药物，3年获批上市。6年，徐卫的公司通过股权转让方式控股了赛百诺，并于8年通过赛百诺与彭朝晖就5项中国发明专利和3项国际发明专利（已在36个国家授权）的专利权属打起了官司。8年诉讼，企业也受到重创，“今又生”更难完善，甚至变得默默无闻。
4.基因治疗相关公司股市表现
在全世界看好精准医疗的大背景下，市场对基因治疗相关公司充满了信心。对于基因治疗相关的医药公司，上市产品少（甚至未有产品上市），科研投入大，都影响了公司的盈利。但是其在股市上的表现依然抢眼。重大科学进步和好的临床数据的公布是影响股票的价格的主要因素，时刻白癜风治疗最好的药北京治疗白癜风较好的医院
