以PD-1抗体为代表的免疫哨卡抑制剂使部分晚期实体瘤患者长期生存，甚至“治愈”。例如帕博利珠单抗治疗晚期皮肤黑色素瘤的4年生存率达44%，治疗EGFR/ALK野生型晚期非小细胞肺癌的5年生存率达25.3%，上述成就标志晚期实体瘤（肝癌等）的内科治疗进入新时代。
虽然免疫哨卡抑制剂是广谱抗癌药，但是，PD-1抗体单药平均有效率仅20%，中位起效时间3个月，存在超进展的风险，需要联合治疗来提高有效率、快速起效和降低超进展风险。以PD-1/L1抗体为基础的联合免疫治疗正在成为临床治疗的主流策略。
如何设计联合免疫治疗是目前研究的热点和难点。“第十二届全国肝脏疾病临床学术大会、第二届华夏肝脏病学联盟大会、肝脏相关疾病的治疗新进展学习班”召开期间，医院生物治疗中心张晓实教授应组委邀请在“肝癌专题”中对此进行了介绍。
“阳性选择”策略
一类设计策略为“阳性选择”，指分析预测PD-1抗体敏感性的指标，如评价肿瘤组织PD-L1表达、dMMR（错配修复基因缺陷）、TMB（肿瘤突变负荷）和TNB（新抗原突变负荷）等。这类指标的特点是预测PD-1抗体单药或联合治疗有效的敏感性和特异性波动在60%～70%之间。
“阴性选择”策略
另一类策略是“阴性选择”，指分析PD-1/L1抗体耐药的指标。
第一步，分析肿瘤细胞是否存在免疫识别障碍和外源性凋亡信号障碍（图1）[1]。如果存在此类变异，提示免疫效应细胞杀灭肿瘤细胞的可能低，应该放弃PD-1抗体治疗。如果肿瘤细胞表达PD-L1分子，通过PD-L1抗体来增敏化疗。
图1.免疫识别机制
如果免疫识别和肿瘤外源性凋亡信号通路正常，第二步需要行免疫分型。按淋巴细胞是否浸润肿瘤组织（TIL）和肿瘤细胞是否表达PD-L1分子，将肿瘤分成4型（图2）。I型肿瘤指TIL（+）PD-L1（+），此类肿瘤对PD-1抗体或PD-L1抗体敏感。II型为TIL（-）PD-L1（-），此类肿瘤对PD-1/L1抗体不敏感。但是，结果恰当联合治疗后II型肿瘤可能转化为I型肿瘤。III型肿瘤为TIL（-）PD-L1（+），提示肿瘤细胞PD-L1表达不是免疫应答所致，此类肿瘤对PD-1抗体不敏感，而对PD-L1抗体可能敏感。IV型肿瘤为TIL（+）PD-L1（-），提示免疫应答不能诱导PD-L1表达，此类肿瘤对PD-1/L1抗体耐药[2]。
图2.肿瘤免疫分型
第三步，对免疫I/II型肿瘤进行超进展风险评价。超进展指在PD-1抗体治疗2个月内肿瘤生长速度明显增快，肿瘤体积倍增。超进展的分子机制不详，可能与MDM2/4基因扩增等相关。经过PD-1单药抗体治疗后大约10%晚期实体瘤患者存在超进展风险。为避免超进展风险，如果使用PD-1抗体单药治疗I型晚期实体瘤，应该评价是否存在超进展风险，若有相关风险，应该选择联合免疫治疗。II型肿瘤应该选择联合免疫治疗。由于联合治疗明显降低超进展风险，联合免疫治疗无需
