岁月更迭，四季轮回。不忘过去，沉淀未来。接近尾声，盘点还要继续。年是小细胞肺癌（SCLC）领域高歌猛进的一年，小细胞肺癌一线治疗打破了长达20多年的沉寂，风起免疫,浪潮澎湃。在CSCO肿瘤免疫治疗年会上，医院程颖教授为大家盘点了SCLC免疫治疗的进展，医脉通整理如下：
一
免疫+化疗建立一线治疗新标准
01IMpower研究
IMpower是一项全球、双盲、随机、安慰剂对照的I/III期研究，旨在评估atezolizumab作为一线治疗联合卡铂和依托泊苷的有效性和安全性。研究结果在第19届世界肺癌大会（WCLC）上公布，结果同时发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。IMpower研究是唯一满足PFS,OS双终点获益的一线ES-SCLC免疫联合化疗方案，也是30年来广泛期SCLC一线系统治疗中首次取得了OS获益的III期研究。IMpower各关键亚组患者的OS获益一致,尤其是年龄超过65岁，无脑转移的患者免疫联合化疗获益更显著。TMB≥16的患者有从免疫联合化疗中取得OS获益的趋势。
年3月19日，FDA正式批准Atezolizumab联合卡铂/依托泊苷一线治疗ES-SCLC的适应症。.V1NCCNSCLC指南将Atezolizumab联合卡铂/依托泊苷列入一线治疗推荐（category1,preferred），年CSCO肺癌指南将atezolizumab+化疗作为ES-SCLC一线治疗的III级推荐（1A类证据）。
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02
Caspian研究
CASPIAN研究是一项随机、开放标签的全球多中心III期临床试验，对比了Durvalumab或Durvalumab+Tremelimumab同步联合以卡铂或顺铂为基础的EP方案与单纯EP方案一线治疗ES-SCLC的疗效与安全性。CASPIAN研究是一线ES-SCLC的免疫联合化疗新标准的验证者，CASPIAN研究进一步证实免疫联合化疗一线治疗ES-SCLC有OS的获益。
年11月29日，FDA授予Durvalumab治疗在先前未接受过治疗的广泛期小细胞肺癌优先审评资格。.V2NCCNSCLC指南将durvalumab联合卡铂或顺铂/依托泊苷列入一线治疗推荐。
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二
三线治疗再添生力军
01Keynote/汇集分析
KEYNOTE-研究和KEYNOTE-研究已经证明，PD-1单抗帕博利珠单抗单药疗法在先前接受治疗的广泛期小细胞肺癌的中显示出抗肿瘤活性。年美国癌症研究协会(AACR)年会上，Keynote/研究汇集分析结果公布，帕博利珠单抗单药治疗对三线及以上SCLC具有良好的抗肿瘤活性且反应持久，大多数患者的缓解持续时间至少为18个月，并没有观察到帕博利珠单抗预期以外的毒性。年6月17日，帕博利珠单抗获批已经接受过铂类为基础的化疗和至少一种其它前期疗法，疾病继续进展的晚期SCLC。
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三
免疫治疗人群、时机选择
01Checkmate研究中国亚组
CheckMate是一项全球III期临床研究，评估了纳武利尤单抗和化疗用于小细胞肺癌二线治疗的疗效和安全性。中国亚组探索性分析显示，纳武利尤单抗治疗患者患者的中位OS相较于化疗更长，分别为11.5个月和7.0个月。中国亚组患者接受纳武利尤单抗二线治疗较化疗在ORR方面也具有优势。在安全性方面，与总体人群相比，中国亚组患者没有发现新的毒性。Checkmate中国亚组数据是中国SCLC接受免疫治疗的首个结果，还需要大样本前瞻性验证。
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CheckMate中国队列疗效和安全性亚组分析
四
Biomarker探索
01IMpower33，CASPIAN研究PD-L1表达分析
两项III期研究均采用SP检测SCLCPD-L1表达，肿瘤细胞PD-L1表达一致，（＞1%）不足6%，免疫细胞PD-L1表达存在差异，PD-L1表达与免疫联合化疗治疗SCLC的疗效无相关性。
02
免疫单药后线治疗PD-L1表达与疗效的关系
PD-L1表达与免疫治疗SCLC的疗效并不一致，不同的抗体检查SCLC肿瘤细胞PD-L1表达相似；SCLC免疫单药治疗中PD-L1检测和评价标准需要统一标准，TC，IC更适合用来筛选IO治疗？
03
SCLC中TMB替代标志物
TMB的检测和定义、评价比较复杂，是否采用更为有效简便的方法进行替代。一项在例SCLC患者中进行的分析6个关键DDR途径相关基因(SSR：MMR,BER,NER;DSB:HR，NHEJ,FA)改变与TMB相关性的研究发现，DDR途径中单链DNA断裂(SSB)(如MMR）、双链断裂（DSB）(如NHJEJ,HR)相关基因改变与SCLC患者高TMB相关，通过DDR相关基因改变预测SCLC高TMB是充满前景的研究方向。
五
联合治疗策略
在SCLC免疫联合治疗的探索中，有多种联合治疗方式（免疫+化疗，免疫+放疗，免疫+免疫，免疫+靶向）的初期基础试验及临床研究正在进行中,其中免疫联合DDR抑制剂（如PARP和检查点抑制剂1[CHK1]）在SCLC细胞系和动物模型取得一定的疗效，为SCLC免疫治疗提供了新的思路。
六
SCLC免疫微环境
01SCLC肿瘤微环境特点
与LADC，LSCC相比，SCLC中的TILs较低，CD8尤其显著，而且在SCLC中CD8/CD3的比例显著减少，提示SCLC是“免疫冷肿瘤”。SCLC高表达B7-H3，B7-H3可能参与SCLC免疫逃逸机制，因而PD-1/PD-L1抑制剂联合B7-H3抑制剂是SCLC充满前景的联合治疗策略。
02
长期生存SCLC肿瘤微环境特征
在长期存活的SCLC中多种抗肿瘤免疫发挥重要作用，与EXS（术后两年内死亡）肿瘤相比，LTS（术后生存超过4年）肿瘤有更多的免疫细胞浸润，CD3+T细胞的比例更高，免疫抑制性细胞的比例较低尤其是ST和IF界面，LTS肿瘤CD68/CD3比例显著降低。LTS涉及多样抗肿瘤免疫应答（包括体液免疫和细胞免疫）,提供抗肿瘤免疫应答需要基于患者的肿瘤微环境特征制定的个体化的免疫治疗策略。
总结
END
展望
?年免疫治疗继续变革SCLC的治疗格局，一线和三线治疗各有新药物获批，SCLC缺少治疗选择的现状正在因免疫治疗而改变。
?SCLC中不同种族接受免疫治疗的差异在亚组分析中陆续呈现，期待前瞻性的大样本的研究的证实。
?SCLC免疫治疗获益人群的探索已经启航，更多的免疫联合治疗策略的研究以及随着SCLC免疫微环境的，SCLC免疫治疗正在向精准迈进。
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