hla匹配同胞骨髓移植可获免疫重建,也有用9周以下的胚肝和14周以下的胚胎胸腺移植进行治疗的
(三)chediak-higashi综合征
(一)digeoge综合症(先天性胸腺发育不良)
患者对低毒力的过氧化氢酶阳性菌如葡萄球菌、大肠杆菌等易感,淋巴结、皮肤、肝、肺、骨髓等有慢性化脓性肉芽肿,肝脾肿大患者白细胞四唑氮蓝(nitrovlueterazoliu,nbt)试验阴性有助诊断
cgd患者的中性粒细胞和单核细胞吞噬细菌后不能产后呼吸爆发,不能杀灭摄入的致病菌辅酶ⅱ(nicotinamide adenine dinucleotide p细胞免疫缺陷病hosphate, nadph)氧化酶是呼吸爆发中的关键酶,它能将氧(o2)转变成过氧化物(o2-)细胞色素是b氧化型nadph组分之一,性联cgd患者中性粒细胞色素b缺陷故不能产生具有杀菌作用的过氧化物细胞色素b为由91和22kd组成的异二聚体,大多性联cgd病人编码91kd链的基因有缺陷,该基因位于x染色体p21区带最近发现nadph氧化酶中的47kd和67kd组分的缺陷与常染色体遗传cgd也有关
(二)选择性免疫球蛋白缺陷
四、吞噬细胞缺陷病
由于血清ig测定的常规化,故先天性抗体产生缺陷病免疫学诊断较易
严重联合免疫缺陷病(severe combined immunoideficiency disease,scid)是因干细胞分化缺陷而表体液免疫缺陷病现t、b细胞减少,体液和细胞免疫均缺陷出生6个月起发病,对各种类型感染均易感
(一)严重联合免疫缺陷
(一)性联低丙种球蛋白血症
白细胞粘附缺陷(leukocytead hesion deficiency,lad)者有细菌和真菌反复感染,伤口难愈依赖于粘附作用的白细胞功能有异常,如粘附于内皮细胞、中性粒细胞聚集和趋化、吞噬、细胞毒作用等与白细胞粘附于其它细胞及吞噬作用有关的β2整合素或cd11-cd18家族包括白细胞功能相关抗原-1即cd11a-cd18、mac-1(cd11b-cd18)和p150,95(cd11c-cd18)表达缺陷,病人大多有95kdβ链(cd18)的缺陷骨髓移植和基因治疗有效
该病由在一条x 染色体上携带有缺陷基因但表现型正常的母亲传给其子该基因座位于x染色继发性免疫缺陷病体长臂q21.3 ～22区带已证明,该病并非由x染色体上单一基因的缺陷而是多基因异常的结果
(一)慢性肉芽肿病
ada基因已克隆出,可将有功能ada基因转染入自身骨髓细胞并将它们回输病人以达到治疗目的
最近发现,mhcⅱ类基因表达缺陷也可引起常染体隐性遗传性scid,称为裸淋巴细胞综合症患者b细胞、mφ和树突状细胞上不表达或很少表达hla-dp、dq和dr抗原
首例病于1952年由bruton报道,故亦称bruton低丙种球蛋白血症,为最常见的先天性b细胞免疫缺陷病
2.选择igm缺陷 大多由b细胞分化异常引起,其igm抗体多属自身抗体,能与自身细胞对th细胞的刺激无反应
此先天性选择性t细胞缺陷系妊娠早期第三、四咽囊发育障碍,什么是免疫缺陷病致使胸腺、甲状旁腺、主动脉弓、唇和耳等发育不良因t细胞不能成熟而致细胞免疫缺陷、低血钙、肌肉颤搐,大血管和面部畸形等血中t细胞缺乏或大量减少,但抗体水平基本正常患者对胞内寄生菌、病毒和真菌易感胚胎胸腺移植有效,但t细胞可能在胸腺外组织中成熟,故随年龄增长病性可自然缓解,5岁前常可恢复正常无胸腺的裸鼠是t细胞选择性缺陷的天然动物模型
scid突变品系cb-17小鼠有t细胞受体和ig基因重排及表达缺陷,但人类尚未证实这种缺陷所致的scid
患儿血清igs水平很低或测不出,外周血和淋巴组织中b 细胞减少或缺乏,淋巴结中无生发中心,组织中无浆细胞前b细胞虽vdj重排及μ链产生正常,但轻链基因的重排和表达有缺陷,免疫缺陷病因此前b细胞不能成熟为sigm阳性b细胞而患儿t细胞的成熟、数目及功能基本正常
补体1～9任一组分、补体调节因子以及补体受体都可以发生缺陷c3对于经典和旁路补体活化途径都是至关重要的c4一个等位基因的缺失较常见补体调节因子中c1抑制物(c1-inhibitor,c1-inh)缺陷最常见,c1-inh缺陷引起遗传性血管神经性水肿患者皮下和粘膜下组织反复水肿喉头水肿可致窒息死亡c3受体缺陷儿童不能表达3种cd11膜蛋白,这3种蛋白的a链各异(c11a,b和c),但β链相同(cd18),它们是粘合素分子促进粘附的成分,参见白细胞粘附缺陷部分
(二)t细胞活化和功能缺陷
一、b细胞缺陷性疾病
1.选择性iga缺陷 是最常见的一种选择性ig缺陷发病率约1/700,常染色免疫缺陷病有哪些体显性或陷性遗传但有些病人则是胚胎期风疹病毒感染或接触药物造成,血清iga水平<50μg/m1,igm和igg水平正常或略高表达iga的b细胞不能分化成分泌抗体的浆细胞,但α链基因和膜iga表达均正常
3.选择性igg亚类缺陷 大多由b细胞分化异常引起,少数因不同恒定区基因缺失所致
五、补体缺陷病
(二)wiskott-aidrich综合症
二、t细胞缺陷性疾病
三、t和b细胞联合缺陷性疾病
患儿有结膜、咽、皮肤、中耳、气管和肺部反复化脓性感染,但对胞内寄生菌和真菌感染反应正常lgs制剂治疗有效
(二)白细胞粘附缺陷
scid有性联隐性和常染色体隐性两种遗传方式,后者首例病人在瑞士发现,故也称swiss型低丙种球蛋白血症
(三)共济联合免疫缺陷病失调毛细血管扩张症
为常染色体隐性遗传病,有反复化脓菌感染、眼、皮肤白化病和各器官有淋巴细胞浸润中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞含巨大胞浆颗粒,白细胞和单核细胞的溶酶体、黑素细胞、神经系统细胞和血小板均被殃及引起胞浆颗粒融合失控的分子机制尚不明
慢性肉芽肿症(chronicgranulomatous disease,cgd)约2/3为性联隐性遗传,1/3为常染色体隐性遗传由遗传和生物化学研究表明,cgd有三种类型:有细胞色素b缺陷的性联cgd;细胞色素b正常的常染色体遗传cgd和细胞色素b缺陷的常染色体遗传cgd
为性联隐性传缺病以湿疹、血小板减少和感染(有荚膜化脓菌为主)三联症为特点引起本病的基因位于x染色体短臂p获得性免疫缺陷病11.1区带患者膜蛋白糖苷化障碍,故cd43等表达间障碍随年龄增长,病情加重,淋巴瘤发病率增加胸腺移植和胸腺因子治疗可达到完全或部分免疫重建
少数常染色体隐性遗传scid由位于第14号染色体上的嘌呤核苷磷酸化酶(purine nucleosidephosphorylase,pnp)基因缺失或突变所致,pnp将肌苷和鸟苷分别催化成次黄嘌呤和鸟嘌呤,pnp缺乏导致有毒性的脱氧鸟苷和脱氧三酸鸟苷蓄积在胞内
共济失调毛细血管扩张(ataxia-telangiectasia)为多系统异常病,神经、血管、内分泌和免疫系统均被累及现为共济失调、毛细血管扩张、鼻窦和呼吸道反复感染多在2岁前发病,40%以上病人有选择性iga缺陷随年龄增长病性加获得性免疫缺陷病重、并发肿瘤和自身免疫病增加,如45%患者伴发非何杰金淋巴瘤该病可能与多基因缺陷有关,dna修复机制也有缺陷,24%病人14号染色体有异常
约20%scid由腺苷脱氨酶(adenodine deaminase,ada)缺陷引起,ada催化腺苷和脱氧腺苷脱氨而分别成为肌苷和2-脱氧肌苷位于2号染料色体上的ada基因缺失或突变则引起ada缺陷ada分布极广,在淋巴细胞中尤丰富ada缺乏导致脱氧腺苷和脱氧三磷酸腺苷蓄积在胞内特别是淋巴细胞内,这两种代谢产物对淋巴细胞具有毒性,它们能抑制核糖核苷酸还原酶活性而阻碍dna合成
近年才有此方面报道,其机制可能有:t细胞受体(tcr):cd3复合物表达缺陷;tcr:cd3复合物信号传导异常;il-2和变异性免疫缺陷病ifv-γ等细胞因子产生缺陷;il-2或il-1受体表达缺陷
4.igm升高的igg和iga缺陷 为性联遗传病,其igm抗体多属自身抗体,能与自身血细胞反应病人igg和iga重链转换有障碍
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