“小彩虹论坛”-架起医学-基因检测和咨询-遗传机制研究的桥梁第期，邀请到南京医院儿童肾脏风湿免疫科龚晶主任给大家分享了“PIK3CD与原发免疫缺陷病”。
精华速递：
PI3Kδ过度活化综合征（APDS）是由编码PI3Kδ亚基的基因PIK3CD（编码pδ）（OMIM#）或者PIK3R1基因（编码p85α）（OMIM#）的遗传突变引起淋巴细胞中PI3K激酶信号通路异常活化，从而引起的罕见原发性免疫缺陷病。这类疾病最初于年Angulo等报道，比较常见的是由PIK3CD基因突变引起的APDS1，而由PIK3R1基因突变引起的APDS2则更为罕见。APDS1也叫做PASLI（pδactivatingmutationcausingsenescentTcells,lymphadenopathy,andimmunodeficiency），即“pδ激活性突变相关T细胞衰老，淋巴结病和免疫缺陷征”，反映了这类疾病的发生机制。临床上患者的淋巴免疫系统削弱，儿童时期就有频繁患感染疾病的风险，特别是引起支气管扩张的反复呼吸道细菌感染和慢性病毒感染，如EBV和CMV。同时，患者患淋巴瘤和其他自身免疫性疾病的风险也增加。
一.APDS的分子机制
1.PI3Kδ的致病分子机制
PI3Kδ是血液系统细胞（T/B淋巴细胞和髓系细胞）中选择性表达的PI3K亚型，是由催化亚基pδ和调节亚基p85α共同组成的异二聚酶。pδ选择性表达于淋巴细胞和髓系白细胞中，由PIK3CD基因编码，包含位氨基酸。图1A显示pδ和p85α的蛋白二级结构和氨基酸突变位点。APDS1常由PIK3CD的功能获得性基因突变导致，最常见的致病突变的是位于激酶结构域的Clobe的Ek。图1B显示PIK3CD基因突变可以令p85α失去了对它的调节控制作用，也可以使得更多的pδ被束缚在质膜上，与上游受体（例如细胞因子受体,toll样受体，T／B细胞受体和小G蛋白受体）亲和力增加，从而使PI3K激酶活化的阈值降低即增加了PI3K激酶的活性，激活其下游级联信号通路Akt（主要是调控细胞的生长，增殖，迁移，存活以及糖代谢）和雷帕霉素靶向mTOR通路的活化。
图1Apδ和p85α的蛋白二级结构和氨基酸突变位点
图1Bpδ和p85α突变致APDS的机制
2.PI3K／AKT/mTOR信号通路在淋巴细胞中的作用
PI3Kδ/Akt/mTOR信号通路在细胞生长，细胞周期等生理功能中起着重要调控作用，该通路的异常活化引起淋巴细胞发育异常，过度增生进而衰老，记忆性淋巴细胞减少，从而增加了病人的感染风险。
在T淋巴细胞中，Pδ受到TCR（T细胞受体）的刺激而激活，介导IL-7Rα和CD62L的表达下调，从而使T细胞从淋巴结中释放出来，通过中心和外周淋巴循环，并可通过下游Akt／mTOR信号通路活化增加T细胞增生和功能，产生T细胞效应子相关的表型；在B淋巴细胞中，它受IL-4R刺激，再和BCR（B细胞受体）相交互作用而被激活并激活Akt信号通路，通过FOXO转录B细胞早期发育时候的重要蛋白（图2）。PIK3CD或PIK3R1的功能获得性基因突变引起PI3K／AKT/mTOR通路在TB淋巴细胞内的持续活化，导致淋巴细胞老化和记忆细胞减少。因此该基因在引起的原发性免疫缺乏病称为PI3Kδ过度活化综合征（APDS），属于TB细胞联合免疫缺陷病。
图2PI3K／AKT/mTOR通路在TB淋巴细胞内的作用机制
3.PIK3CD和PIK3R1基因突变引起的其他疾病
除了上述的功能获得性基因突变，PIK3R1的一些基因突变可以引起PI3K通路的失活，从而导致SHORT综合症（矮小，关节过度灵活，疝气，眼球下降，Rieger畸形和出牙晚(OMIM#)）。引起p85α减少的PIK3R1的纯合失功能突变，引起B淋巴细胞减少和低丙种球蛋白血症，空肠弯曲菌反复感染和炎症性肠病(OMIM#).引起pδ表达减少纯合PIK3CD失功能突变也表现为B淋巴细胞减少和低丙种球蛋白血症，肺部感染，化脓性关节炎，炎症性肠病和自身免疫性肝炎。这类免疫缺陷病与APDS不同，是因为PI3K通路失活所致。
二.APDS的遗传方式
APDS以常染色体显性遗传方式，基因突变可以来自于父母的一方伴有不同的外显率（并非全部有基因突变的人患有同样严重程度的疾病）；也可以是患者自发突变，在这些情况下，患者没有类似症状的家族史。像其他常染色体显性遗传疾病一样，PIK3CD基因突变引起的APDS患者或携带者有50%的机会把致病突变传递给下一代。
三.APDS的临床表现
APDS的临床表现异质性强，且轻重不等，与基因突变的致病性强弱密切相关，也与外显率不同相关。因此有的病人发病很早感染非常严重，也有人可以症状轻微，甚至同一个家庭患病者的轻重程度也可以很不一样。尽管如此，仍有很多临床线索提示这个罕见的免疫缺陷。病人常常表现为以下几个或多个症候群：
1.反复发作的呼吸道感染（肺炎链球菌，嗜血流感杆菌），引起进展性气道损伤最为常见（图3A胸部CT显示早发的支气管扩张）。
2.淋巴增生性疾病，表现为淋巴结肿大，脾脏肿大，也可表现为气道和消化道黏膜淋巴组织增生（图3B卡介苗接种后的肉芽组织，图3C肠黏膜的鹅卵石样表现）。
3.慢性病毒血症，特别是EBV，CMV，VZV和HSV病毒血症。
4.自身免疫性血细胞减少，包括血小板减少，白细胞减少和贫血。
5.EBV相关的B细胞淋巴瘤。
6.免疫或非免疫介导的中枢神经系统发育延迟。
7.实验室指标中的IgG2水平低下，IgM增高，转化型B细胞和衰老T淋巴细胞增加，记忆性T细胞减少。
图3A-CAPDS临床表现
TanyaI.等报道一个APDS队列的临床表型特征（表1），包括来自30个无关联家庭的53例APDS患者（34例男性患者）；死亡5例（男性4例）；活着的患者的平均年龄为17.2岁（年龄范围，1-65岁）；有欧洲血统的42例患者，非洲加勒比4例，中东3例，印度2例，中国1例，日本1例。
表1.APDS的临床特征和免疫特征
唐文静等报道了一个15例的队列（表2），包含重庆医院、医院、医院年6月至年11月确诊的患者的临床表现。
表2.唐文静报道的15例APDS的临床特征
四.APDS鉴别诊断
1）普通变异型免疫缺陷病（Commonvariableimmunodeficiency,CVID）：是最常见的原发免疫缺陷病之一，是B细胞缺陷中的一种，定义为IgG的显著降低，IgM和/或IgA降低，对疫苗的抗体反应差，排除明确的低丙种球蛋白血症病因的一组疾病。发病高峰年龄在儿童期第二个和第三个十年。最初，“变异”这个名称是用来描述一组未分类的迟发性低球蛋白血症，以将这些疾病与更严重的疾病区分开来，随着对其认识的加深，认为这是一组复杂的临床多样的遗传多态性的疾病。大多数CVID病例是偶发性的，约有5–25％的患者显示出常染色体显性遗传。单基因原因已在2–10％的患者中发现。这些遗传亚型中的大多数非常罕见，实际上很多基因最初报道为CVID疾病基因，现在被认为是造成独特疾病的原因。图4显示根据已知报道的CVID整理的基因。
图4常见的CVID人群中每种疾病基因的估计份额
2）X连锁高IgM综合征（XHIM）:特点为血清IgM正常或升高，IgG、IgA、IgE明显减少或缺乏，临床主要表现为反复细菌感染，常有中性粒细胞减少、淋巴组织增生，可伴自身免疫性疾病和肿瘤，病死率在10%左右，男性多见，多为X染色体连锁遗传(70％)，个别为常染色体隐性或显性遗传，后天获得性HIGM也有报道，其缺陷与免疫球蛋白类别转换(immunoglobulinclass-switchre
