摘自:中华流行病学杂志，，40（12）：-.
DOI:10./cma.j.issn.-..12.
中华预防医学会疫苗与免疫分会摘 要
子宫颈癌等人乳头瘤病毒（HPV）相关疾病已成为严重威胁人类健康的公共卫生问题。为响应消除子宫颈癌行动计划，本共识在世界卫生组织关于HPV疫苗立场文件（年）的基础上，结合国内外研究的最新进展，对HPV相关疾病的病原学、临床学、流行病学、疫苗学等方面进行综述，以提高专业人员HPV相关疾病的防控水平，为HPV疫苗的科学使用和发挥其最佳预防作用提供系统、全面的循证依据。人乳头瘤病毒；子宫颈癌；接种；免疫预防
引 言
年WHO总干事在《加速消除子宫颈癌》报告中提到，实践证明：接种HPV疫苗、筛查和治疗癌前病变、及早发现和及时治疗早期浸润性癌以及姑息治疗是防治子宫颈癌系统工程的有效策略。这些策略有可能消除作为公共卫生问题的子宫颈癌。为了响应消除子宫颈癌行动计划，本共识在WHO关于HPV疫苗立场文件（年）的基础上，结合国内外研究的最新进展，对HPV的病原学和所致相关疾病的临床学、流行病学、疫苗学等方面进行综述，通过HPV疾病相关知识的全面系统介绍，向临床医生、疾病控制专业人员、疫苗接种人员传递HPV相关疾病知识；提高专业人员HPV相关疾病的防控水平；尤其在发挥HPV疫苗最佳预防作用及科学使用方面为专业人员提供系统、全面的循证依据。病原学
一、病毒的结构及其功能
HPV是一种嗜上皮组织的无包膜双链环状DNA病毒，由病毒蛋白衣壳和核心单拷贝的病毒基因组DNA构成。病毒衣壳由主要衣壳蛋白L1和次要衣壳蛋白L2组成。主要衣壳蛋白L1和次要衣壳蛋白L2在HPV颗粒形成的过程中起到了包装病毒DNA的作用。L1蛋白具有型别特异性，而L2蛋白在不同型别HPV中高度保守。HPVL1蛋白的五邻体结构具有明显的抗原性并且是免疫细胞清除HPV的主要攻击位点，以其作为靶抗原的预防性疫苗已经取得成功。HPVL2成为有价值的第二代预防性疫苗的研究靶点。二、病毒的理化特性
HPV属无包膜病毒，对外界的抵抗力相对较强。在pH6~8的范围内比较稳定，在pH5.0以下或者pH9.0以上容易灭活。在体外受到物理、化学因素的作用会影响其活性，耐寒不耐热。在干燥环境中也可存活较长时间，但在55~60℃时即发生变质。辐射X射线、γ射线或紫外线均能以不同机制使其灭活。脂溶剂对该病毒几乎无作用。强酸、强碱等大部分的消毒剂都可以杀灭存活于体外的HPV，加热或经福尔马林处理可灭活，所以高温消毒和2%戊二醛消毒可灭活，但对酒精不敏感，被污染的衣物和物品可用消毒剂浸泡或煮沸消毒。
三、致病性
（一）病毒的基因型别和致病类型目前，约有种HPV型别从人体中鉴定出来，HPV型别的区分主要基于一个位于L1基因上的片段，不同HPV型别间L1基因差异超过10%。根据致癌潜力，分为高危型和低危型，高危型HPV主要引起子宫颈、肛门、生殖器癌，包括HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68。低危型HPV主要引起生殖器疣和良性病变，包括HPV6/11等。（二）所致相关疾病HPV感染具有高度的嗜上皮特点，只选择性感染皮肤、黏膜上皮细胞。皮肤或黏膜的破损是HPV感染的启动条件。不同型别的HPV感染可引起不同疾病，高危型HPV持续感染可引起子宫颈、阴道、外阴、肛门、阴茎、头颈等部位的癌前病变，病变可最终发展为浸润性癌；低危型HPV感染可引起皮肤疣、肛门-生殖器疣和复发性呼吸道乳头状瘤等疾病。（三）HPV致病机制HPV感染人体，可分为两个不同的通路：感染扩增通路和转化通路。前者，病毒在人体内完成病毒复制的生命周期，目前研究多认为其不会引起癌变；后者，高危型HPV基因整合进入基因组，E6和E7癌蛋白过度表达，进而引发癌症。（四）HPV感染子宫颈的自然病程绝大多数HPV感染为无症状的一过性感染，组织学上可表现为子宫颈低级别鳞状上皮内病变（low-gradesquamousintraepitheliallesion，LSIL），即轻度子宫颈癌上皮内瘤变（cervicalintraepithelialneoplasia，CIN）（CIN1），超过80%的感染可在6~24个月内被机体清除。如果持续感染，则进展为高级别鳞状上皮内病变（high-gradesquamousintraepitheliallesion，HSIL），即部分中度CIN（CIN2）和重度CIN（CIN3）。有＞60%的CIN1会自然好转，只有约10%的CIN1在2~4年发展成CIN2、CIN3，约1%CIN1可进展为子宫颈癌。通常HPV持续感染经过10~20年的自然演化发展为癌。四、免疫学
大多数的HPV感染会被机体清除，只有少数女性呈HPV持续感染并最终发展为癌前病变和癌变。这表明宿主防御机制在抵抗病毒感染的过程中发挥重要作用。
（一）非特异性免疫因素机体感染HPV后，在产生获得性免疫之前，机体通过皮肤、黏膜组织屏障、固有免疫细胞（主要包括单核吞噬细胞、自然杀伤细胞等）和固有免疫分子（例如IFN-α、β、γ等）组成的非特异性免疫屏障对病毒的初次感染产生天然的抵抗力。
（二）特异性免疫反应机体产生HPV的特异性免疫反应，包括细胞免疫和抗体介导的体液免疫。在正常情况下，CD4/CD8比值的恒定维持着细胞免疫的平衡，子宫颈组织微环境免疫状态改变，会加速子宫颈病变发展，促进子宫颈癌发生、侵袭和转移。针对病毒L1蛋白产生的抗体是特异性的抗体。由于HPV感染仅存在于黏膜上皮层，不存在血源性感染，因此并不会引起强烈的免疫反应。自然感染后，产生的抗体增长缓慢，效价和亲和力不高。
（三）HPV感染与免疫逃逸HPV基因表达和蛋白合成发生在基底层角质形成细胞，装配和成熟在鳞状上皮分化良好的细胞内，HPV这种特殊的生活周期可避免被免疫系统中的免疫细胞识别，不易激活机体的固有免疫反应，导致HPV持续感染。此外，HPV感染可影响抗原递呈，逃避宿主的免疫防御。
临床学
一、子宫颈上皮内病变
及子宫颈癌
子宫颈鳞状上皮内病变（cervicalsquamousintraepitheliallesion，SIL）是与子宫颈浸润癌密切相关的一组子宫颈病变，其发生发展与高危型HPV持续感染密切相关。女性生殖器官肿瘤分类WHO（）将CIN三级分类法（CIN1、CIN2、CIN3）更新为二级分类法，即LSIL（原CIN1）和HSIL（原CIN3和部分CIN2）。大部分LSIL可自然消退，但HSIL具有癌变潜能，约不到50%的CIN3如不治疗会进展为子宫颈癌。通过筛查发现SIL，及时治疗高级别病变，是预防子宫颈浸润癌的有效措施。二、阴道上皮内病变及阴道癌
阴道上皮内瘤变（vaginalintraepithelialneoplasia，VaIN）现称为阴道上皮内病变，分为低级别VaIN（VaIN1）和高级别VaIN（VaIN2和VaIN3）。VaIN1几乎总是伴有游离HPV感染，很少进展为高级别VaIN，VaIN3是潜在的癌前病变，有必要进行治疗。与CIN3相比，VaIN3进一步发展所需的时间更长，进展可能性更小。阴道癌是下生殖道少见的癌症类型，约占女性生殖道肿瘤的1%~4%。在阴道癌患者中，HPV感染率65%~70%。HPV16是阴道癌患者中最常见的类型。三、肛门上皮内病变及肛门癌
肛门上皮内瘤病变（analintraepithelialneoplasia，AIN）现在称为肛门上皮内病变，AIN可分为低级别AIN（low-gradeAIN，LGAIN）和高级别AIN（high-gradeAIN，HGAIN）。其发生与CIN类似，同样与HPV感染密切相关，其中HGAIN中HPV16感染占据主导地位。LGAIN由低危型或高危型HPV感染所致；HGAIN一般是高危型HPV感染所致，包括中重度不典型增生、原位癌（carcinomainsitu，CIS）、AIN2和AIN3等。大约90%的肛门癌与HPV感染有关，主要以HPV16为主。四、外阴上皮内病变及外阴癌
外阴上皮内病变（vulvarintraepithelialneoplasia，VIN）主要由HPV感染所致，多见于40岁以上女性。关于其命名，WHO（）将其分为三类：外阴LSIL（原VIN1）；外阴HSIL（原VIN2、3或普通型VIN），临床也称为鲍文病；外阴分化型VIN（与HPV感染不相关的外阴SIL）。外阴癌近年来发病人数明显增多且存在年轻化趋势，可能与HPV感染密切相关，40.4%以上的外阴癌患者HPV检测为阳性。国内广东地区研究发现，外阴癌以HPV16型（88.89%）感染为主。五、生殖器疣
生殖器疣由多种类型的HPV感染引起，最常见的类型是HPV6，大约1/4的疣可检出HPV11。生殖器疣主要见于年轻性活跃期人群，发生率约1%。多数患者的生殖器疣很小，且由于解剖学位置特殊而常常不被注意到。生殖器湿疣可自然消退。但是，在某些病例中，生殖器疣表现为数量增多和体积增大，且不会自发消失。当患者注意到病灶或者产生症状时，通常就开始病情评估和治疗。流行病学
一、传染源、传播途径、高危人群
（一）传染源HPV的传染源是患者及病毒感染者，尤其是在患者的生殖器皮肤或黏膜内含有HPV，可通过性接触而传染给配偶或性伴侣，也可在同性恋者中互相传染。（二）传播途径HPV的传播途径主要有：（1）性传播途径：也是最主要的传播途径。同性或异性性行为中的黏膜接触均可造成感染；（2）母婴传播：常见于生殖道感染HPV的母亲在分娩过程中传播给新生儿，如儿童呼吸道复发性乳头状瘤可能是患儿在分娩过程中从阴道分泌物获得HPV6/11感染所致；（3）皮肤黏膜接触：除子宫颈外，HPV也可感染身体其他部位，如口腔、咽喉、皮肤和肛门等，并诱发相应的肿瘤。（三）HPV感染高危人群HPV感染主要通过性行为传播，其感染率高低主要取决于人群的年龄和性行为习惯。年轻的性活跃女性子宫颈部位HPV感染率最高，感染高峰年龄在20岁左右。我国女性存在第二个HPV感染高峰，在40~45岁左右。除年龄外，还包括两类高危因素：一是生物学因素，主要包括细菌、病毒和衣原体等各种微生物的感染，如人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）、沙眼衣原体和奈瑟菌等；二是行为危险因素：主要包括性生活过早、多性伴、多孕多产、吸烟、长期口服避孕药、营养不良等。二、HPV感染相关疾病负担
据WHO/国际癌症研究署（InternationalAgencyforResearchonCancer，IARC）年数据显示，子宫颈癌为女性第四大恶性肿瘤，估计年全球新发子宫颈癌病例约57万，死亡31万，在人类发展指数（humandevelopmentindex，HDI）较低的国家中其发病率位于第二位，仅次于乳腺癌，死亡率位于第一位。不同国家/地区子宫颈癌疾病负担不同。总体而言，非洲的发病率和死亡率最高，是北美地区、澳大利亚/新西兰和西亚（沙特阿拉伯和伊拉克）的7~10倍。我国近年来子宫颈癌发病率和死亡率呈现不同程度的上升趋势，发病率由年的5.04/10万（标化发病率3.06/10万）上升到年的16.56/10万（标化发病率11.78/10万），子宫颈癌标化死亡率由1.71/10万上升到3.29/10万。HPV感染除了可引起子宫颈癌外，还导致全球每年约3.5万例肛门癌、1.3万例阴茎癌、例外阴癌、1.2万例阴道癌、2.9万例口咽癌、例口腔癌和例喉癌，分别占各自癌种全球年新发病例的88.0%、50.0%、24.9%、78.0%、30.8%、2.2%和2.4%。低危型HPV感染引起的良性病变主要是生殖器疣。全球生殖器疣的年发病率在/10万~/10万间。对于新发生殖器疣，男性发病率为/10万~/10万，女性为76/10万~/10万。对于复发生殖器疣，男性人群的发生率在/10万，女性人群在/10万。三、子宫颈HPV感染和
基因型别分布
（一）全球HPV感染和基因型别分布WHO/IARC对全球范围内HPV感染情况分析显示，HPV感染率随子宫颈病变严重程度升高而升高，且感染型别在不同地区、不同人群以及不同级别子宫颈病变中分布不同。
一项纳入全球项研究，共名筛查人群的Meta分析显示，全球细胞学正常人群中HPV的调整感染率是11.7%（95%CI：11.6%~11.7%），其中撒哈拉以南非洲（24.0%）、东欧（21.4%）和拉丁美洲（16.1%）最高，西亚最低（1.7%）。在细胞学正常人群中，全球最常见的HPV型别前五位是HPV16（2.8%）/52（1.5%）/31（1.2%）/53（1.2%）/18（1.1%）。
在有癌前病变和癌变的人群中，随着子宫颈癌前病变程度升高，HPV感染型别随之变化。全球不同状况人群，感染HPV前五位型别依次如下：LSIL患者为HPV16（19.3%）/52（8.9%）/51（8.8%）/31（7.7%）/53（7.3%）；HSIL患者为HPV16（45.1%）/52（11.0%）/31（10.4%）/58（8.1%）/33（7.3%）；子宫颈癌患者中则依次是HPV16（55.2%）/18（14.2%）/45（5.0%）/33（4.2%）/58（3.9%）。
（二）我国HPV感染和基因型别分布已发表的7－年系统评价和多中心研究均证实我国大陆普通女性人群（健康体检或人群筛查来源）HPV调整总感染率是13.1%~18.8%，其中高危型HPV调整感染率是16.8%。HPV感染率随年龄变化，具有两个感染高峰：＜25岁和41~45岁。
我国子宫颈正常女性中HPV感染率是11.2%（95%CI：9.4%~13.4%），常见的高危HPV型别（感染率）是HPV52（2.8%）/16（2.7%）/58（1.7%）/33（1.1%）/18（1.1%）。
系统评价显示，LSIL和HSIL中HPV感染率分别是61.3%（95%CI：49.6%~71.7%）和66.2%（95%CI：59.7%~72.3%）。在HSIL、LSIL中均常见的感染型别是HPV16/18/58/52/33，排序稍有差异。HPV16/18的感染率随着病变程度的升高而显著升高，HSIL中高危型HPV16/18的感染率44.1%（95%CI：42.9%~45.4%）高于LSIL22.3%（95%CI：21.0%~23.7%）。其他HPV型别HPV33/52/58在我国子宫颈病变中起着比较重要作用，研究表明，CIN2+HPV阳性妇女有71.4%归因于HPV16/18感染，有24.1%归因于HPV33/52/58感染。
子宫颈癌根据病理类型可分为鳞癌和腺癌。医院为基础的全国多中心大样本研究结果显示，子宫颈鳞癌患者中高危型HPV感染率为97.6%，其中HPV16是最常见的型别（76.6%），其次是HPV18（7.9%）/31（3.2%）/52（2.2%）/58（2.2%）；子宫颈腺癌患者中高危型HPV感染率为74.5%，HPV16/18也是最常见HPV型别，感染率分别是35.1%和30.6%。
四、子宫颈癌及HPV相关疾病的
经济负担
国外对子宫颈癌的经济负担研究显示，不同国家的经济负担差距较大。美国子宫颈癌患者人均4年累积增量卫生服务成本为美元；荷兰晚期子宫颈癌的人均费用（包括住院和家庭护理）约为58美元。泰国、意大利、日本、摩洛哥等报道其每例子宫颈癌的平均成本为~美元。埃塞俄比亚每例子宫颈癌患者门诊平均费用最低为.2美元，平均住院费用为.4美元。我国子宫颈癌经济负担研究较少且不系统。研究显示，－6年子宫颈癌人均住院费用为.6元；5－6年子宫颈癌平均住院费用为元；9－年子宫颈癌次均费用为.89元；中国台湾地区子宫颈癌患者未折现的终身成本（10年）为新台币。生殖器疣的例均费用在不同国家变化也较大，德国生殖器疣的平均直接成本估计为~美元。美国一项在私人保险人群中的研究显示每例生殖器疣的平均费用为美元，男性为美元，女性为美元。意大利、日本、英国、加拿大、英格兰、泰国等研究显示其生殖器疣的人均经济负担为~美元。韩国男性诊断和治疗生殖器疣的人均费用最低为58.2美元，女性为66.3美元。我国研究较少，郝晓刚在中国山西省长治市的一项研究表明长治地区尖锐湿疣的人均费用为.5元。HPV相关疾病的
非疫苗预防措施
目前针对子宫颈癌有比较完善的三级预防策略，包括以HPV疫苗、健康教育和建立安全性行为为主的一级预防，以子宫颈癌筛查和癌前病变治疗为主的二级预防和治疗子宫颈浸润癌为主的三级预防措施。HPV导致的其他恶性肿瘤由于发病率较低，对于其开展筛查的二级预防研究较少，预防主要以一级预防为主。除疫苗外，一级预防包括社会动员、健康教育和咨询、建立安全性行为、预防和治疗生殖道感染/性传播疾病、男性包皮环切等，消除HPV感染的高危因素。二级预防主要在疾病的临床前期通过子宫颈癌筛查等措施，即采取早期发现、早期诊断、早期治疗的“三早”预防措施，以控制病情的发展和恶化。HPV相关疾病的
疫苗预防措施
一、HPV疫苗研发进展
（一）已上市疫苗HPV导致子宫颈癌得到证实后，20世纪90年代开始科研人员致力于HPV疫苗的研发。6年，四价HPV疫苗作为全球首个HPV疫苗先后在美国和加拿大获批上市。7年双价HPV疫苗在澳大利亚获得上市许可。年九价HPV疫苗在美国上市。目前双价HPV疫苗和四价HPV疫苗已在全球超过个国家和地区注册上市。、、年双价、四价、九价HPV疫苗先后获得中国上市许可。已上市的3种疫苗信息见表1。表1截至年5月全球已上市HPV疫苗（二）研发进展HPV疫苗研发方向包括预防型疫苗和治疗型疫苗两类。中国大陆企业也在积极研发HPV疫苗，截至年1月9日，根据国家食品药品监督管理总局药物临床试验登记与信息公示平台显示，国产疫苗都是基于HPVVLPs为抗原，包括16/18型双价疫苗、6/11型双价疫苗、16/18/58型三价疫苗、6/11/16/18型四价疫苗、16/18/52/58型四价疫苗、6/11/16/18/31/33/45/52/58型九价疫苗等。截至年底，1家企业完成Ⅲ期临床试验，2家企业正在开展Ⅲ期临床试验。二、HPV疫苗免疫原性
研究显示，双价、四价和九价HPV疫苗均表现出良好的免疫原性。疫苗免疫原性受到接种年龄、接种间隔、接种剂次及免疫功能的影响。尚未发现HPV疫苗与其他疫苗同时接种与分别接种的免疫原性有统计学差异。免疫功能异常人群接种HPV疫苗后可发生相应的免疫反应，有一定保护效果。
（一）HPV疫苗常规接种的免疫原性1.双价HPV疫苗：包括中国在内的多个国家和地区多项研究结果显示，9~55岁的人群在按照0、1、6个月的免疫程序接种3剂双价HPV疫苗的1个月后，抗HPV16/18抗体的阳转率可达97.5%~%。9~17岁女性接种后的抗体滴度是18~25岁女性的2~3倍。全球多中心及荷兰的研究结果显示，9~14岁女性接种2剂双价HPV疫苗后1个月至4.5年的抗HPV16抗体和抗HPV18抗体水平与15~25岁女性接种3剂相当。
2.四价HPV疫苗：包括中国在内的多个国家和地区多项研究结果显示，9~45岁的人群按照0、2、6个月的免疫程序接种3剂四价HPV疫苗的1个月后，抗HPV6/11/16/18的抗体阳转率均能达到96%~%。9~15岁的男性和女性接种疫苗后的抗体滴度可达16~26岁女性的1.4~2.8倍，而9~15岁男性与同年龄段的女性相比，接种后的抗体阳转率差异无统计学意义。与同年龄及16~26岁女性接种3剂后相比，9~13岁女性在按照0、6个月的程序接种2剂四价HPV疫苗后的抗体阳转率和抗体滴度差异均无统计学意义。
3.九价HPV疫苗：在多个国家和地区开展的研究结果显示，9~15岁女性和16~26岁男性接种九价HPV疫苗后的HPV6/11/16/18免疫反应与接种四价HPV疫苗相当，所有受种者都对HPV31/33/45/52/58发生血清阳转。一项加拿大的研究结果显示，9~14岁男性和女性接种者接种2剂九价HPV疫苗后的抗体阳转率和抗体滴度非劣效于接种3剂16~26岁的女性。
（二）同时接种免疫原性双价、四价和九价HPV疫苗与乙型肝炎疫苗、脊髓灰质炎疫苗、百日咳、白喉和破伤风联合疫苗（百白破疫苗）、脑膜炎球菌疫苗等疫苗同时接种时，血清阳转率或血清抗体几何平均滴度均非劣效于分别接种。
（三）特殊人群免疫原性免疫功能异常人群接种HPV疫苗后可发生相应的免疫反应，有一定的保护效果，但抗体阳转率、几何平均滴度可能受到一定影响。
三、HPV疫苗的保护效力、效果
双价、四价和九价3种HPV疫苗在预防疫苗相关基因型引起HPV相关疾病的临床试验中均显示出非常高的效力。在疫苗上市后实际应用中也显示了对相关基因型引起的HPV相关疾病良好的保护效果。（一）保护效力1双价HPV疫苗在亚太、欧美等14个国家开展的Ⅲ期临床试验研究显示，对15~25岁健康女性，接种3剂（0、1、6个月）疫苗，疫苗接种前未感染过任一HPV型别者，疫苗对原位腺癌（adenocarcinomainsitu，AIS）的保护效力为%（95%CI：31.0%~%），对HPV16/18型相关的CIN3+的保护效力为%（95%CI：85.5%~%），对所有CIN3+（不考虑HPV型别）的保护效力为93.2%（95%CI：78.9%~98.7%），对所有CIN2+（不考虑HPV型别）的保护效力为64.9%（95%CI：52.7%~74.2%）。对于＞25岁的女性，国外Ⅲ期临床研究显示疫苗接种后7年双价HPV疫苗对HPV16/18型相关6个月持续感染或CIN1+的保护效力为90.5%（96.2%CI：78.6%~96.5%）。双价HPV疫苗在中国的疫苗上市前临床试验研究中也显示出良好的保护效力。在18~25岁符合方案的女性人群中，疫苗对HPV16/18相关的CIN1+和CIN2+的保护效力分别为93.2%（95%CI：56.1%~99.8%）和87.3%（95%CI：5.3%~99.7%）；对6个月和12个月持续性感染的保护效力分别为96.3%（95%CI：85.9%~99.6%）、96.9%（95%CI：81.1%~99.9%）。2四价HPV疫苗有3项Ⅱ/Ⅲ期临床试验研究结果显示，在16~26岁女性人群中，1年内完成3剂疫苗接种，且完成第3剂疫苗接种后1个月未感染疫苗相应HPV型别者，疫苗对HPV16/18型相关的CIN2/3或AIS的保护效力为98.2%（95%CI：93.5%~99.8%）；对HPV16/18相关的VIN2/3的保护效力为%（95%CI：55.5%~%）；对HPV16/18相关的VaIN2/3的保护效力为%（95%CI：49.5%~%）。对HPV6/11/16/18相关的N1+或AIS的保护效力为96.0%（95%CI：92.3%~98.2%）。对HPV6/11/16/18相关生殖器疣的保护效力为99.0%（95%CI：96.2%~99.9%）。在20~45岁中国女性中，四价HPV疫苗Ⅲ期临床试验研究结果显示，对HPV16/18相关的CIN2/3、AIS和子宫颈癌的保护效力为%（95%CI：32.3%~%）；对HPV6/11/16/18相关的CIN1/2/3、AIS和子宫颈癌的保护效力为%（95%CI：70.9%~%）；对HPV6/11/16/18相关的6个月和12个月子宫颈持续性感染的保护效力分别为91.6%（95%CI：66.0%~99.0%）、97.5%（95%CI：85.1%~99.9%），对HPV6/11/16/18相关的子宫颈细胞学异常的保护效力为94.0%（95%CI：81.5%~98.8%）。四价疫苗还可有效预防男性和女性的肛门生殖器疣以及16~26岁易感男性的肛门生殖器癌前病变。疫苗效力研究表明，四价HPV疫苗几乎可%地为无HPV暴露史者提供保护，预防与HPV6/11相关的肛门生殖器疣。3九价HPV疫苗九价HPV疫苗在境外临床试验研究显示，在16~26岁未进行巴氏试验或检测阴性的健康女性中开展的以四价HPV疫苗为对照的Ⅲ期临床试验研究结果显示，和四价HPV疫苗相比，九价HPV疫苗对于未包含于四价疫苗中的HPV31/33/45/52/58型引起的CIN2+、VIN2/3或VaIN2/3的保护效力为96.7%（95%CI：80.9%~99.8%），6个月子宫颈、阴道、外阴、肛门持续性感染的保护效力为96.0%（95%CI：94.4%~97.2%）；对该研究中的东亚人群（包括中国香港地区和中国台湾地区）的亚组分析结果显示，九价HPV疫苗对HPV31/33/45/52/58相关的6个月及以上子宫颈、阴道、外阴、肛门持续感染的保护效力为95.8%（95%CI：87.8%~98.9%）、子宫颈细胞学异常风险降低了92.1%（95%CI：71.5%~98.7%）、相关子宫颈活检发生率降低%（95%CI：73.4%~%）。在拉丁美洲的研究也有相似结果。（二）保护效果从HPV感染到子宫颈癌的发生一般需要数十年的时间，因此需要数十年的时间才能观察到疫苗上市后在真实世界中预防癌症的效果，截至目前的研究仅能观察到在预防感染、疾病和病变方面的效果。1在预防感染方面的效果一项对全球7年1月1日至年2月28日之间发表的有关HPV疫苗（此期间上市的HPV疫苗为双价和四价HPV疫苗）效果系统评价研究显示在疫苗接种率≥50%的国家，在13~19岁的年轻女性中，接种HPV疫苗后比接种前HPV16/18感染减少了68%，HPV31/33/45感染减少了28%，这表明存在交叉保护；在疫苗接种率＜50%的国家，在13~19岁的年轻女性中HPV16/18感染减少50%，没有显示存在交叉保护；高疫苗接种率可降低更多感染和疾病发生的风险。且疫苗对HPV16/18感染的预防效果在小年龄组（13~19岁）中高于大年龄组（20~24岁）。最新发表的双价HPV疫苗真实世界研究数据显示，完成3剂次程序的20~22岁女性中HPV16/18感染大幅降低（89.1%~95.5%），HPV31/45/52感染也大幅下降（71.9%~85.1%），提示存在交叉免疫。另一项对四价HPV疫苗真实世界使用10年的系统评价结果显示，与同期未接种疫苗者相比，HPV6/11/16/18的感染在澳大利亚18~24岁女性完成3剂免疫程序者中降低了86%，至少接种1剂者中降低了76%；在美国14~24岁女性至少接种1剂者中降低了89%；HPV16/18的感染在澳大利亚≤25岁女性中下降了75%~80%，在20~29岁的美国女性中下降26%~56%；HPV6/11的感染在澳大利亚≤25岁女性中下降了75%~88%，在美国青少年和20~29岁女性中分别下降70%~80%、40%~50%；四价HPV疫苗对疫苗型别感染的预防效果在小年龄组中高于大年龄组。2在预防生殖器疣方面的效果对纳入6篇四价HPV疫苗的Meta分析结果显示，在疫苗接种率≥50%的国家，在13~19岁的年轻女性中，接种HPV疫苗后比接种前肛门生殖器疣减少了61%；此外，在15~19岁男性、20~35岁男性以及20~39岁女性中，生殖器疣减少的百分比分别为：34%、18%、32%。在疫苗接种率＜50%的国家，在15~19岁的年轻女性中肛门生殖器疣减少14%，没有显示群体保护效应。对四价HPV疫苗上市后在真实世界应用10年的系统回顾分析结果显示，在疫苗接种率高的国家，生殖器疣发病率显著下降，特别是小年龄组中下降最明显，澳大利亚在接种疫苗后4年，生殖器疣发病率在10~19岁女性中下降85%~87%，在20~29岁女性中下降62%~67%；丹麦在接种疫苗后5年，生殖器疣发病率在12~15岁女性中下降43%，在16~17岁女性中下降55%，在18~19岁女性中下降39%，在20~21岁女性中下降21%，在22~25岁女性中下降12%，在26~29岁女性中下降6%；在未接种疫苗的年轻男性中也观察到生殖器疣发病率的下降，表明接种四价HPV疫苗产生了群体保护效应。一般情况下，接种3剂疫苗对生殖器疣的保护效果最高，瑞典10~16岁女性在接种疫苗后4年，生殖器疣发病率在3剂次、2剂次和1剂次的接种者中分别下降82%、71%、69%。3在预防子宫颈细胞学和组织学异常方面的效果美国一项对8－年18~39岁CIN2+病例的哨点监测数据分析显示，接种HPV疫苗（此期间美国上市的HPV疫苗为双价和四价HPV疫苗）可降低CIN2+发生率，18~20岁人群中所有监测点女性的CIN2+发生率都有持续大幅的显著下降，下降范围从俄勒冈州的82%到加州的94%（P＜0.）；21~29岁人群的CIN2+发生率在康涅狄格州和纽约州监测点显著下降（康涅狄格州下降23%，纽约州下降40%，P＜0.），但在俄勒冈州（12%，95%CI：-6%~34%）和加州（13%，95%CI：-7%~37%）略有上升；30~39岁人群的CIN2+发生率无显著变化。双价HPV疫苗上市后的研究结果显示，芬兰使用双价HPV疫苗10年后，与未接种女性相比，16~17岁接种女性任意HPV型别导致的CIN3+下降了66%；苏格兰20岁女性子宫颈癌筛查结果显示，使用双价HPV疫苗的人群CIN3降低了59%。对四价HPV疫苗上市后在真实世界应用10年的系统回顾分析结果显示，澳大利亚四价HPV疫苗接种项目实施5年后，与未接种女性相比，维多利亚12~26岁接种女性的低度和高度子宫颈细胞学异常分别下降34%和47%，20~23岁组下降幅度最大（分别为47%和48%）；加拿大14~17岁疫苗接种者低度细胞学异常下降约20%~45%；丹麦进行的全国研究表明，12~20岁人群不典型增生及更严重疾病下降约为25%~60%。在每一项研究中，下降幅度最大的是接种了2~3剂疫苗的较年轻女性。对于CIN2/CIN3和AIS，在较年轻的女性中较高级别的病变发生率呈现出最大幅度下降。瑞典一项分别随访2.6年和5.1年的研究发现，与未接种者和部分接种者相比，疫苗接种时＜17岁的全程接种女性CIN2+和CIN3+分别下降75%和84%；而在20~29岁接种人群中，分别下降22%和25%；丹麦的一项全国分析发现与未接种女性相比，在年龄最小的疫苗接种人群中CIN2+和CIN3+分别下降73%和80%，在年龄最大的疫苗接种人群中（－年出生）分别下降12%和22%；澳大利亚也发现相似的年龄相关下降。九价疫苗上市后的时间尚短，目前缺乏九价HPV疫苗上市后在真实世界中应用的效果。对双价和四价HPV疫苗上市后的效果监测仍需要继续进行。四、HPV疫苗的免疫持久性和
长期保护效果
截至年，3种HPV疫苗均表现出较好的免疫持久性和长期保护效果，研究对象双价和四价疫苗接种后12年、九价疫苗接种后7.6年疫苗相关型别抗体阳性率仍＞90%，且未发现HPV疫苗型别相关癌前病变。在小年龄人群中，按照2剂免疫程序完成接种者的长期保护效果非劣于按照3剂程序完成接种。有研究显示，2剂双价HPV疫苗接种后36个月时，抗体阳转率和抗体滴度均与接种3剂相当，接种2剂组在第4.5年时HPV18的抗体滴度仍与接种3剂组相当。接种2剂四价HPV疫苗者在第60个月随访时疫苗型别抗体水平非劣于接种3剂者，第60个月时的抗体滴度均低于第36个月时，但接种2剂者与接种3剂者抗体滴度降幅一致，第6年随访时，接种2剂和接种3剂者的中和抗体差异无统计学意义。五、HPV疫苗的交叉保护
在预防子宫颈癌方面，3种获许可的HPV疫苗均可对HPV16/18提供高的保护效力（HPV16/18与全世界范围内71%的子宫颈癌相关）。HPV疫苗还可对疫苗未包含的HPV型别提供一定的交叉保护。基于来自临床试验和上市后影响评价的证据，双价和四价HPV疫苗可对除HPV16/18外的高危型HPV提供某种程度的交叉保护，特别是对HPV31/33/45。目前尚不明确九价疫苗对非疫苗型HPV的交叉保护程度。六、HPV疫苗的安全性
HPV疫苗在上市前临床试验中表现出良好的安全性，在上市后大规模人群接种监测中有吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barresyndrome，GBS）等自身免疫性疾病病例报告，日本及欧洲部分国家有接种HPV疫苗后出现复杂性区域疼痛综合征（
