恩替卡韦VS替诺福韦抗乙肝相关肝癌哪家强

目前，恩替卡韦(ETV)和替诺福韦(TDF)已在国内外上市，作为慢性乙型肝炎(CHB)患者的一线治疗药物。它们在达到包括病毒学应答在内的置换终点方面具有相似的效果，能够抑制HBV-DNA模仿和转氨酶正常化，并且具有优异的安全性和耐受性[1-3]。然而，尚不清楚这些治疗药物是否与临床结果相关，尤其是肝细胞癌(HCC)的发生率。除了失代偿期肝硬化患者，目前还没有ETV和TDF效果更好的随机对照试验。

现在，研究表明，与未进行抗病毒治疗的CHB患者相比，使用ETV或TDF进行抗病毒治疗可以降低CHB相关HCC的发生率，这两种一线药物并无差异。然而，最近4年的回顾性研究提出了不同的结果：Choi等人[4]分类为24，例CHB患者，其中11，例接受ETV治疗，12，例接受TDF治疗。最终，发生了例HCC，例CHB患者住院，0例用恩替卡韦治疗，例用替诺福韦治疗。最终，HCC出现了。例慢性乙型肝炎患者，平均年龄48..5岁，例患者中61.3%为男性。替诺福韦组的HCC年发生率为0.64/人年(PY)，显著低于恩替卡韦组(1.06/PY)。经多因素分析，与ETV治疗组相比，替诺福韦治疗可显著降低HCC风险(HR0.61，95%CI0.54-0.70)和全因死亡率或移植率(HR0.77，95%CI0.65-0.92)。

本次研讨会评估了核苷或核苷酸类似物(NA/NAs)与HCC发展的关系，结果发表于年10月《JAMAOncology》日。认为TDF治疗组的HCC风险始终比ETV治疗组低35%左右，这种联系甚至在肝硬化状态下也持续存在。Choi等人在研讨会上研究了HCC的调整后风险比率。其他研讨会需要多名HCC患者来检测ETV和TDF之间HCC风险的差异。因此，由于目前最大规模的研究中只有56例HCC，其他8项先前的研究可能无法检测抗病毒药物和HCC发病率之间的差异。此外，肝癌发病率的差异是由残存的稠浊因素造成的，这是所有调查性研究的局限性。在本研究中，Choi采用了多因素分析，包括多亚组分析、应用倾向评分和竞争风险，并通过疾病的严重程度和病毒学反应进行了验证。值得注意的是，这些细微的调整可能会影响与ETV和TDF相关的HCC的发病率。研讨会提出了抗病毒药物的新挑战。在本次研讨会更新之后，它提出了一个问题：当时的慢性乙型肝炎治疗指南是否应该更新？在预防HBV相关肝癌方面，TDF比ETV好吗？这个过程中的生物学机制是什么？这里，目的是通过以下七个方面来探讨存在的问题。

首先，目前的研究方法不利于反映国际抗病毒药物种类与HCC的关系。

理想情况下，随机对照试验具有最高水平的依据，能够反映国际抗病毒效果，为抗病毒药物与HCC的联系提供更有力的依据。ETV耐药率的降低和增加可能是不可测量的因素，也可能是开始治疗两年后HCC发病率差异的原因。随机研讨会计划将有助于克服这些挑战，但这样的研讨会似乎不太可能，至少在短期内。我们仍然发起一个调查性研讨会，使用与肝病严重程度和病毒学应答相关的数据，并坚持监测以评估抗病毒药物和HCC之间关系的重要问题。其次，坚持抗病毒治疗和监测方案可能会影响肝癌的发病率。特别是在广泛使用拉米夫定的国家，随着时间的推移，拉米夫定耐药后使用ETV的患者病毒学断裂的风险增加，可能导致HCC的高风险，进而影响肝癌的风险。

此外，一组长期接受TDF治疗或随访中位数为6年的慢性乙型肝炎白人患者的HCC发病率与5年后相似，而肝硬化患者的HCC发病率在治疗5年后显著下降[9]。在一项对失代偿期肝硬化患者的研究中，持续病毒应答为HBVDNA20IU/mL，继发性病毒学应答(20IU/mL-推荐您使用-

Choi研讨中，承受ETV医治(12%)较TDF(0.2%)改动计划的份额明显提高，因而，医治计划也或许影响肝癌的发病率。CHB患者规律监测，从一定程度上提高了HCC的前期检出率，因而影响HCC年发病率。03现在尚无替代医治，抗病毒医治仍是防备HCC的要害。现在国内外指南均引荐TDF、ETV作为CHB抗病毒的一线医治，且现在研讨标明，与未抗病毒医治的CHB患者比较，ETV或TDF可下降CHB相关HCC的发病率，要害在于医治过程中怎么获得继续病毒学应对并维持HBV-DNA水平低于检测下限。只需未达到病毒学打破，现在HBV医治指南不主张在一线药物医治中更换或添加另一种抗病毒药物。HBV的自然史研讨标明，HCC在HBVDNA水平为20万IU/mL或更高的人群中风险最高。但与正常对照组比较，DNA水平低于0IU/mL的医治组，二者的HCC发生率没有统计学差异[5]。韩国对承受ETV医治的CHB和肝硬化患者进行了长达5年之久的盯梢随访，随访发现，继续或间歇性HBVDNA病毒载量低于0IU/mL的患者，与长时间无法检测到HBVDNA

05HCC的发生率是否跟着抗病毒时刻延长而添加？假设该研讨结论建立，那么跟着药物露出时刻的延长，HCC发病率将会逐年上升，这一猜测并未在研讨中得到证实。Choi等经过4年多的随访调查研讨并没有供给HCC的年发病率，可是承受抗病毒医治的患者，HCC发病率并没有添加。另一项韩国近0例CHB承受ETV医治的行列研讨，在医治的前5年，HCC年发病率与承受5年ETV医治露出后的发病率类似(2.29%vs1.66%，P=0.22)[7]。因而，HCC的发生率并未跟着抗病毒时刻延长而添加，现在TDF较ETV具有更好的抗HBV相关HCC依据不足，HCC的发生率并未跟着抗病毒时刻延长而添加。06HCC的发生率与是否与肝硬化相关？JungGilPark等年发表于InternationalImmunopharmacology杂志的一项关于ETV、TDF效果的meta剖析，TDF在3个月内效果优于ETV，但TDF在6个月的医治时刻内涵病毒按捺和肝功能改善方面或许不如ETV，且TDF与ETV长时间效果和医治HBV相关肝硬化方面无明显差异[8]。

07抗病毒药物本身是否具有致癌效应？现在没有临床研讨依据支撑ETV具有致癌倾向，而研讨调查到的ETV和TDF与HCC发病率之间的差异，具体机制依然不清楚。Choi等认为ETV或许致癌和/或核苷酸类似物或许诱导发生更高的肿瘤细胞因子。ETV或许致癌的假设是根据承受高剂量ETV医治的大鼠试验，但该研讨局限于临床前期阶段，现在尚无人类相关数据支撑这一观念。综上，现在国内外指南一致引荐安全有效的口服抗病毒药ETV、TDF作为CHB的一线医治药物。为一名CHB患者拟定医治计划时，需综合考虑患者病史、用药医治史、共患疾病包含肾脏疾病或人类免疫缺陷病毒以及本钱、安全性和可及性，长时间抗病毒医治和有效病毒应对是防备肝及肝外相关并发症的要害。虽然Choi等初次标明TDF在HCC防备方面比ETV有优势，可是考虑到调查性研讨具有局限性，受ETV耐药率、医治基线是否存在肝硬化以及筛查监控等方面的影响。因而，这项研讨不该导致挑选TDF而不是ETV的广泛式转变。