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招募患者在食管鳞癌中比较阿替利珠单抗

1.试验药物简介

Tiragolumab是TIGIT抗体。

本试验的适应症是食管鳞癌。

2.试验目的

本研究将评价与安慰剂相比，tiragolumab联合阿替利珠单抗治疗已完成根治性同步放化疗的局部晚期食管鳞状细胞癌患者（不能或不愿接受手术的患者）的有效性和安全性。

3.试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期：III期

设计类型：平行分组

随机化：随机化

盲法：双盲

试验范围：国际多中心试验

试验人数：国内:；国际:

4.入选标准（必须全部符合）

1签署知情同意书时年龄≥18岁

2根据研究者的判断患者有遵循研究方案的能力

3ECOG体能状态评分为0或1

4组织学或细胞学确诊为食管鳞状细胞癌

5按照美国癌症联合委员会/国际癌症控制联盟（第8版），判定为II-IVA期不可切除（临床或拒绝手术）的局部晚期疾病

6根据当地食管癌肿瘤学指南，接受满足下列标准的根治性同步放化疗：不能手术的肿瘤患者必须至少接受2个周期的含铂化疗联合根治性放疗（50-64Gy），并且通过与研究入组前的扫描（根治性放化疗前和根治性放化疗后）比较，证明没有放射影像学疾病进展的证据（根据RECISTv1.1）。随机入组本研究必须在最后一次根治性放化疗后的1-42天内进行。具有抗癌活性的草药疗法/中药治疗本研究疾病必须在随机化前停止使用。

7在开始根治性放化疗前收集的代表性存档福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）肿瘤标本（存档存3年）（开始根治性放化疗治疗前的新鲜组织或存档标本），石蜡块（首选）或≥15白片为新鲜切除的连续切片

8满足下述实验室检查结果定义的足够的血液学和末梢器官功能，这些检查结果需在研究治疗开始前14天内提供

9对于接受抗凝治疗的患者：抗凝治疗方案稳定

10筛选时HIV检测结果呈阴性

11对于乙型肝炎病毒（HBV）感染患者：筛选期HBVDNAIU/mL（或2拷贝数/mL）具有可检测乙型肝炎表面抗原（HBsAg）或可检测HBVDNA的患者应根据治疗指南进行管理。接受抗病毒药物治疗的患者必须在随机化前至少2周开始治疗，并应在研究治疗末次给药后至少6个月继续治疗。

12筛选时丙型肝炎病毒（HCV）抗体检查结果呈阴性，或筛选时HCV抗体检查结果呈阳性，随后HCVRNA检查结果呈阴性仅对HCV抗体检查呈阳性的患者进行HCVRNA检查。

13对于具有生育能力的女性：同意禁欲（禁止与男性伴侣性交）或使用下述避孕方法：女性在治疗期间以及阿替利珠单抗末次给药后5个月内和tiragolumab末次给药后90天内必须保持禁欲或使用年失败率1%的避孕方法。如果女性患者处于绝经后期、尚未达到完全绝经状态（连续≥12个月无月经，且除绝经之外无其他原因），且未接受过永久绝育手术（即，摘除卵巢、输卵管和/或子宫）或研究者确定的其他原因（如米勒管发育不全），则认为该女性具有生育能力。可以调整具有生育能力的定义，以便与当地指导原则或法规保持一致。年失败率1%的避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素类避孕药、释放激素的宫内节育器和铜质宫内节育器。应结合临床试验持续时间、患者的偏好和常规生活方式评价禁欲的可靠性。定期禁欲（例如，日历日、排卵期、基础体温或排卵后避孕法）和体外射精均不是适当的避孕方法。如果当地指南或法规有要求，应在当地知情同意书中说明当地认可的适当避孕方法和有关禁欲可靠性的信息。

14对于男性：同意禁欲（避免异性性交）或使用避孕套，并同意不捐精，具体如下：如果女性伴侣具有生育能力或已怀孕，男性必须在治疗期间以及tiragolumab末次给药后90天内保持禁欲或使用避孕套，以免胚胎暴露于药物。男性患者在此期间不得捐献精子。应结合临床试验持续时间、患者的偏好和常规生活方式评价禁欲的可靠性。定期禁欲（例如，日历日、排卵期、基础体温或排卵后避孕法）和体外射精均不是预防药物暴露的适当方法。如果当地指南或法规有要求，应在当地知情同意书中说明有关禁欲可靠性的信息。

15对于在中国扩展入组阶段入组的患者：具有中国人血统的现居住在中国大陆、中国香港或中国台湾居民。

5.排除标准（必须全部不符合）

1既往接受过CD激动剂或免疫检查点阻断疗法，包括抗-CTLA-4、抗-PD-1、抗-PD-L1和抗-TIGIT治疗性抗体治疗

2完全性食道梗阻的证据，不适合治疗

3组织学中有小细胞癌、腺癌或混合癌成分

4基于NCICTCAEv5.0标准的≥2级周围神经病变

5通过临床评估或影像学检查发现具有较高食管瘘风险，如食管瘘的既往史或相关症状，或原发肿瘤浸润至大血管或气管

6既往行食管切除术

7筛选时EB病毒（EBV）病毒衣壳抗原IgM检查结果呈阳性EBV聚合酶链反应（PCR）检测应根据临床指征进行，以筛查活动性感染或疑似慢性活动性感染。EBVPCR检测阳性的患者被排除在外。

8未控制的肿瘤相关疼痛如患者需要镇痛药治疗，则其在入组研究时使用的治疗方案必须稳定。

9未控制的胸腔积液、心包积液，或需要反复引流的腹水（每月一次或更频繁）允许患者留置导管（如PleurX？）。

10未控制的或症状性高钙血症（离子钙1.5mmol/L，钙12mg/dL，或校正后钙ULN）

11活动性自身免疫性疾病或免疫缺陷病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、抗磷脂抗体综合征、Wegener肉芽肿病、干燥综合征、格林－巴利综合征或多发性硬化（更全面的自身免疫疾病和免疫缺陷列表参见方案），以下除外：曾患自身免疫相关甲状腺功能减退且接受甲状腺激素替代治疗的患者可参加本项研究。接受胰岛素治疗且病情得到控制的1型糖尿病患者有资格入选本研究。对于仅有皮肤病学临床表现的湿疹、银屑病、慢性单纯性苔癣或白癜风患者（例如，不包括银屑病性关节炎患者），只有符合以下所有条件才有资格参加研究：皮疹必须覆盖10%的体表面积疾病在基线时得到充分控制，且仅需要低效价的外用皮质类固醇进行治疗在过去12个月内，基础疾病未出现需要补骨脂素加A波段紫外光辐射、甲氨蝶呤、维生素A酸、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效价或口服皮质类固醇治疗的急性加重

12有特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如，闭塞性细支气管炎）、药物诱发的间质性肺炎或特发性肺炎病史，或筛选期间胸部计算机断层扫描（CT）显示有活动性间质性肺炎放射野中有放射性肺炎史（纤维化）的患者可入组研究。

13活动性结核病

14开始研究治疗前3个月内存在重大心血管疾病（例如纽约心脏协会II级或更高级别的心脏疾病、心肌梗死或脑血管意外）、不稳定型心律失常或不稳定型心绞痛

15已知患有冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭、或左心室射血分数50%的患者，必须接受主治医生认为最佳的稳定治疗方案治疗，必要时可咨询心脏病专科医生

16在开始根治性放化疗前4周内接受过大手术治疗（诊断除外）

17筛选前2年内有食管癌以外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险极低的恶性肿瘤除外（如5年OS率90%），如充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤的皮肤癌、局限性前列腺癌、原位导管癌，或I期子宫癌

18因患有疾病或不适从而影响其理解、遵循和/或依从研究程序的患者

19随机入组前4周内发生重度感染，包括但不限于因感染、菌血症或重度肺炎等并发症而入院治疗的情况

20随机入组前2周内接受口服或静脉途径的抗生素治疗接受预防性抗生素治疗（例如预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病加重）的患者有资格参加该研究。

21既往接受过异基因干细胞移植或实体器官移植

22禁忌使用试验药物、可能影响结果解读或可能使患者置于高治疗并发症风险之下的任何其他任何疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室发现

23在随机化前4周内接种了减毒活疫苗，或预计在研究期间需要接受减毒活疫苗患者不得在随机化前4周内、治疗期间和在研究治疗末次给药后5个月内接受减毒活流感疫苗（例如，FluMist）。