NK细胞（天然杀伤细胞，NaturalKillercells）是一种固有免疫细胞，通过杀伤靶细胞、诱导靶细胞凋亡或分泌细胞因子来发挥对肿瘤的免疫监视功能。大量研究早已显示NK细胞不仅在控制血液系统肿瘤及肿瘤转移中发挥关键作用，而且NK细胞在实体肿瘤中的浸润水平也与患者的预后密切相关。
9月15日，ScienceAdvances杂志在线发表了田志刚课题组的最新研究成果”TIPE2isacheckpointofnaturalkillercellmaturationandantitumorimmunity”，报道了TIPE2分子负调控NK细胞的功能成熟与抗肿瘤免疫应答，表明TIPE2是NK细胞的卡控点分子，提示靶向TIPE2可能促进基于NK细胞的肿瘤免疫治疗策略。
NK细胞在当前的肿瘤免疫治疗研究中具有重要的地位，因为NK细胞不仅能识别并杀伤HLA低表达等逃逸T细胞应答的肿瘤细胞类型，而且NK细胞对基于T细胞的免疫治疗（如靶向PD-1/PD-L1的“卡控点疗法”）也具有促进作用，此外NK细胞还天然具有作为“通用型”合成免疫细胞疗法底盘细胞的优势。尽管如此，NK细胞在肿瘤微环境中会受到一系列免疫抑制性细胞、分子等的负向调控，进入功能低下的“免疫耗竭”状态；为了充分发挥基于NK细胞的免疫治疗策略的优势，研究人员需要深入揭示肿瘤相关NK细胞的功能调节机制。
NK细胞的成熟过程是通过细胞外细胞因子触发的信号级联实现的。其中，白细胞介素15(IL-15)通过支持存活、抵抗细胞凋亡和促进NK细胞增殖对NK细胞成熟至关重要。NK细胞通过IL-2Rβ和γc亚基接收IL-15信号，这些亚基识别由IL-15Rα+邻近细胞转递的IL-15。IL-15信号传导的主要成分包括Janus激酶1/3(JAK1/3)——信号转导和转录激活因子5(STAT5)通路和mTOR通路。研究团队对IL-15信号传导的分子调控的理解是有限的，其中在NK细胞中很少报道IL-15信号传导的负调节因子。例如，CIS（细胞因子诱导型含SH2蛋白）通过靶向JAK-STAT5通路抑制NK细胞中的IL-15信号传导。CIS缺陷使NK细胞具有更成熟的表型，对IL-15的反应增强，效应子功能增强，这有助于抗肿瘤免疫，与检查点阻断疗法协同作用，以及有益于NK细胞过继疗法。尽管对IL-15-JAK-STAT通路中的负调节因子进行了这些研究，但参与IL-15-mTOR通路并在NK细胞介导的肿瘤免疫反应中具有潜在作用的负调节因子仍然难以捉摸。
TIPE2（肿瘤坏死因子-α(TNF-α)诱导的蛋白是先天性和适应性免疫的负调节因子，可维持免疫稳态。全球缺乏TIPE2的小鼠对肿瘤生长具有抗性，表明TIPE2可能会抑制抗肿瘤免疫反应。与此一致，TIPE2指定了髓源性抑制细胞向肿瘤促进表型的极化。TIPE2还促进免疫抑制性M2巨噬细胞的分化并且是CD4+CD25+调节性T细胞的免疫抑制功能所必需的。尽管对免疫抑制性白细胞的分化和功能有这些影响，但尚未揭示TIPE2在NK细胞（抗肿瘤效应淋巴细胞的基本群体）分化中的作用。
在这项研究中，将TIPE2鉴定为NK细胞成熟和抗肿瘤免疫中潜在的内在检查点分子。NK细胞中的TIPE2表达与小鼠和人类的小鼠个体发育和NK细胞成熟相关。NK细胞中TIPE2的缺失会导致成熟NK细胞的产生增加、NK细胞效应器功能升高，并通过促进IL-15驱动的mTOR信号传导增强NK细胞对IL-15的反应。NK细胞中特异性缺乏TIPE2的小鼠对体内肿瘤生长具有更强的抵抗力。因此，TIPE2代表了NK细胞成熟和抗肿瘤免疫的检查点，该研究建议靶向TIPE2可能作为一种新的基于NK细胞的免疫治疗方法。
参考文献：
TechnologySIOA,ChinaCAOSAUOSATO.TIPE2isacheckpointofnaturalkillercellmaturationandantitumorimmunity[J].ScienceAdvances,15Sep.
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